سندرم PHACES یک سندرم نوروکوتانئوس (فاکوماتوز) است که با همانژیوم بزرگ سگمنتال صورت و گردن همراه با ناهنجاریهای ساختاری متعدد مشخص میشود. شماره OMIM 606519. فاکوماتوزها گروهی از بیماریها هستند که در آنها ضایعات تکثیری خوشخیم در پوست، سیستم عصبی مرکزی و چشم دیده میشود و به عنوان نوعی بیماری تاج عصبی طبقهبندی میشوند.
اجزای تشکیلدهنده آکرونیم به شرح زیر است.
در سال ۱۹۷۸، پاسکوال-کاستروویهو اولین گزارش را ارائه داد و در سال ۱۹۹۶، فریدن مخفف PHACES را ایجاد کرد 1). در سال ۱۹۹۸، بولیگه این مفهوم را به عنوان PHACES گسترش داد. همچنین با نامهای «انجمن PHACE» و «سندرم پاسکوال-کاستروویهو نوع II (P-CIIS)» شناخته میشود. کد ICD-10 Q28.8 است.
ویژگیهای همهگیریشناسی به شرح زیر است 1):
در ۲ تا ۳٪ از تمام همانژیومهای شیرخوارگی و حدود ۲۰٪ از همانژیومهای صورت و گردن رخ میدهد 1). بیش از ۲۵۰ مورد گزارش شده است، اما همچنان یک بیماری نادر محسوب میشود و مطالعه طولی بلندمدتی انجام نشده است.
از آنجایی که این بیماری در دوران نوزادی تشخیص داده میشود، معمولاً علائم ذهنی در خود بیمار مشاهده نمیشود. اغلب والدین به دلیل مشاهده توده قرمز-بنفش در صورت، انحراف چشم، یا عدم تطابق نگاه، به پزشک مراجعه میکنند.
همانژیوم سگمنتال صورت و گردن با اندازه بیش از ۵ سانتیمتر مشخصه است1). این ضایعه در امتداد توزیع درماتومهای V1 تا V3 عصب سهقلو گسترش مییابد. همانژیوم ناحیه فرونتوتمپورال خطر درگیری مغز و چشم را افزایش میدهد، در حالی که همانژیوم ناحیه فک پایین با خطر قلبی-عروقی همراه است. همانژیوم معمولاً تا حدود ۷ سالگی خودبهخود پسرفت میکند2). در صورت همراهی با همانژیوم سابگلوتیک، ۲۵ تا ۵۰٪ موارد دچار تنگی راه هوایی میشوند1).
فراوانی عوارض خارججلدی به شرح زیر است1). حداکثر ۷۰٪ تنها یک عارضه خارججلدی دارند.
| دستگاه | فراوانی |
|---|---|
| ناهنجاری عروق مغزی | ۸۷-۹۱٪ |
| ناهنجاری قلبی-عروقی | ۳۷-۶۷٪ |
| ناهنجاری ساختاری مغز | ۵۲٪ |
| ناهنجاری چشمی | ۱۶٪ (برخی گزارشها تا یکسوم) |
| نقص شکمی/خط وسط | ۷ تا ۲۱٪ |
| ناهنجاری غدد درونریز | ۶٪ |
ناهنجاریهای بخش خلفی چشم (معیار اصلی)
باقیمانده عروق جنینی/PHPV: عدم تحلیل کامل شریان زجاجیه. باعث اختلال بینایی میشود.
ناهنجاری مونینگ گلوری دیسک بینایی: ناهنجاری مادرزادی مشخص سر عصب بینایی.
آتروفی و هیپوپلازی عصب بینایی: هیپوپلازی یا آتروفی عصب بینایی.
ادم پاپی عصب بینایی: ناشی از افزایش فشار داخل جمجمه به دلیل ناهنجاری حفره خلفی جمجمه.
استافیلوم صلبیه اطراف پاپی: برآمدگی مادرزادی صلبیه به سمت خارج.
ناهنجاری عروق شبکیه: ناهنجاری در مسیر عروق شبکیه به دلیل اختلال رشد.
ناهنجاریهای بخش قدامی چشم (معیار فرعی)
کولوبوم: نقص مادرزادی بافت چشم که عنبیه، مشیمیه و شبکیه را درگیر میکند.
هیپوپلازی عنبیه: توسعهنیافتگی عنبیه.
کدورت قرنیه / اسکلرالیزاسیون قرنیه: کدورت مادرزادی قرنیه یا اسکلرالیزاسیون.
آب مروارید: کدورت مادرزادی عدسی.
میکروفتالمی: توسعهنیافتگی کل کره چشم.
سایر یافتههای چشمی شامل اگزوفتالمی، گلوکوم مادرزادی، سندرم هورنر، استرابیسم، همانژیوم ملتحمه و مشیمیه است. در حداکثر دو سوم موارد، همانژیوم صورت میتواند باعث آمبلیوپی و استرابیسم شود.
ناهنجاریهای بخش خلفی چشم (مانند ناهنجاری مونینگ گلوری عصب بینایی، هیپوپلازی عصب بینایی، بقایای عروق جنینی) معیار اصلی تشخیص هستند1). ناهنجاریهای بخش قدامی (مانند کولوبوما، آب مروارید، میکروفتالمی) معیار فرعی محسوب میشوند. در حداکثر دو سوم موارد، همانژیوم صورت میتواند باعث تنبلی چشم یا استرابیسم شود.
علت این بیماری ناشناخته است و به صورت پراکنده و غیرارثی در نظر گرفته میشود. فرضیههای زیر مطرح شدهاند.
فراوانی قابل توجه پرهاکلامپسی و جفت سرراهی گزارش شده است. هیپوکسی نیز به عنوان یک عامل خطر ذکر شده است. هیچ توصیهای برای پیشگیری اولیه وجود ندارد.
در صورت وجود همانژیوم صورت و گردن بزرگتر از 5 سانتیمتر، به سندرم PHACES مشکوک میشویم. معیارهای تشخیصی در سال 2009 تدوین و در سال 2016 بازبینی شدند1).
جزئیات معیارهای اصلی و فرعی به شرح زیر است1).
| سیستم | معیار اصلی | معیار فرعی |
|---|---|---|
| ساختار مغز | ناهنجاری حفره خلفی | ناهنجاری خط میانی و ناهنجاری قشر مغز |
| عروق و شریانها | ناهنجاریهای شریانهای مغزی و گردنی، آناستوموز پایدار کاروتید-ورتبروبازیلار | آنوریسم مغزی |
| قلبی-عروقی | ناهنجاری قوس آئورت | VSD، قوس آئورت راست، ناهنجاری وریدهای سیستمیک |
| چشمپزشکی | ناهنجاریهای بخش خلفی چشم (باقیمانده عروق جنینی/PHPV، ناهنجاری عروق شبکیه، مونینگ گلوری، دیسپلازی عصب بینایی، استافیلوم صلبیه اطراف پاپیلا) | ناهنجاریهای بخش قدامی چشم (میکروفتالمی، اسکلرالیزاسیون قرنیه، کولوبوما، آب مروارید) |
| شکمی/خط وسط | ناهنجاریهای قفسه سینه و شکم (عدم تشکیل جناغ، شکاف جناغ، بخیه بالای ناف) | غده تیروئید نابجا/کم کاری هیپوفیز |
بر اساس معیارهای تشخیصی بازبینیشده در سال ۲۰۱۶ 1)، وجود همانژیوم سر بزرگتر از ۵ سانتیمتر به همراه یک معیار اصلی (یا دو معیار فرعی) برای تشخیص قطعی PHACES کافی است. اگر تنها یک معیار فرعی وجود داشته باشد، مورد مشکوک تلقی میشود. غربالگری سیستماتیک با MRI/MRA، اکوکاردیوگرافی و معاینه چشم برای تشخیص ضروری است.
همکاری چندتخصصی (نورولوژی، قلب، چشم) ضروری است. پروتکل استاندارد مشخصی وجود ندارد و درمان بر اساس هر علامت به صورت فردی انجام میشود.
پروپرانولول (خط اول درمان)
روش مصرف و دوز: ۲ میلیگرم/کیلوگرم/روز در سه دوز تقسیم شده2). داروی خط اول برای همانژیوم نوزادی.
توجه در بیماران PHACES: در صورت وجود تنگی شریان مغزی، کاهش فشار خون میتواند خطر ایسکمی مغزی را ایجاد کند1). قبل از شروع درمان، ارزیابی عروق مغزی با MRA و غیره ضروری است.
مدیریت عوارض جانبی: در صورت بروز برادیکاردی، آتروپین در نظر گرفته شود1).
داروهای کمکی
آسپرین: برای پیشگیری از حوادث ایسکمیک استفاده میشود.
کاپتوپریل: در نارسایی قلبی استفاده میشود1).
سیرولیموس: در موارد مقاوم به پروپرانولول استفاده میشود1)2). به عنوان مهارکننده mTOR از تکثیر همانژیوم جلوگیری میکند.
کورتیکواستروئیدها: دگزامتازون1) و پردنیزولون ۲ میلیگرم/کیلوگرم/روز2). در حال حاضر توصیه نمیشود.
پیگیری مداوم توسط تیم چندتخصصی ضروری است. پیشآگهی به نوع و شدت علائم خارج پوستی بستگی دارد. همانژیومها تا حدود ۷ سالگی خودبهخود پسرفت میکنند2)، اما در مرحله تکثیر که خطر فشار بر اندامها وجود دارد، مداخله زودهنگام مهم است2).
در بیماران PHACES به دلیل شیوع بالای تنگی شریانهای مغزی، کاهش فشار خون و ضربان قلب ناشی از پروپرانولول خطر ایسکمی مغزی را به همراه دارد1). قبل از تجویز، ارزیابی عروق مغزی با MRA انجام شود و با حفظ فشار پرفیوژن مغزی با احتیاط استفاده شود. در صورت بروز برادیکاردی، تجویز آتروپین در نظر گرفته شود.
پاتوفیزیولوژی هنوز ناشناخته است. در حال حاضر، دو فرضیه اصلی زیر مطرح شدهاند.
این فرضیه بیان میکند که در دوره جنینزایی (هفتههای 3 تا 12 بارداری)، زمانی که بافتهای صورت و گردن، مغز، قلب و عروق و چشم به طور هماهنگ تشکیل میشوند، ناهنجاری رشدی رخ میدهد. تصور میشود که ناهنجاری عروقی و تخریب دیواره شریان در این فرآیند نقش دارند.
این فرضیه با توجه به همخوانی الگوی نقص خط میانی و ناهنجاری شریانی با مسیر مهاجرت سلولهای تاج عصبی پشتیبانی میشود. از آنجایی که بیشتر سلولهای مزانشیمی در تشکیل چشم از تاج عصبی منشأ میگیرند، ناهنجاری رشدی سلولهای تاج عصبی میتواند علت اصلی علائم چشمی در این فاکوماتوز باشد.
نسبت جنسیتی ۸:۱ تا ۱۰:۱ (مرد به زن) نشاندهنده جهش ژنی وابسته به کروموزوم X غالب است 1)، اما مطالعات تطبیقی فنوتیپ شدید در مردان را تأیید نکردهاند. تجزیه و تحلیل تنوع تعداد کپی در سراسر ژنوم روی ۹۸ نفر هیچ جهش مشترکی را نشان نداد که حاکی از یک بیماری چندعاملی است. تصور میشود که تشکیل غیرطبیعی عروق و ضعف دیواره شریانی به طور ترکیبی در آن نقش دارند.
در تحلیلهای گسترده ژنومی، هیچ جهش مشترکی یافت نشده است و نیاز به تحلیل کامل ژنوم تشخیص داده شده است. با وجود بیش از ۲۵۰ گزارش، مطالعه طولی بلندمدت انجام نشده است1) و روشن شدن تاریخچه طبیعی بیماری یک چالش آینده است.
استفاده از سیرولیموس، یک مهارکننده mTOR، برای همانژیوم مقاوم به پروپرانولول گزارش شده است1)2).
AbouZeid و همکاران (2021) دو مورد از همانژیوم پوستی پشت و همانژیوم پاراورتبرال مدیاستینال را گزارش کردند که پس از درمان استاندارد با پروپرانولول و پردنیزولون به سیرولیموس نیاز داشتند2). اهمیت مداخله زودهنگام در همانژیومهای فاز تکثیری با خطر فشردگی اندام (آتروفی کلیه، تنگی راه هوایی) تأکید شده است.
در مدیریت بیهوشی بیماران PHACES، سودمندی مانیتورینگ اکسیژنرسانی مغزی (rSO2) با استفاده از طیفسنجی نزدیک به مادون قرمز (NIRS) گزارش شده است1). ارزیابی مداوم پرفیوژن مغزی میتواند رویدادهای ایسکمیک را در طول بیهوشی زودتر تشخیص دهد.
Abtahi D, Shakeri A, Tajbakhsh A. Facing PHACES Syndrome; Anesthesiologist’s Point of View. Anesth Pain Med. 2024;13(6):e141896.
AbouZeid AA, Mohammad SA, Ragab IA, Aly HG. Posterior Mediastinal and Cutaneous Back Hemangiomas in Infants: A New Association. Eur J Pediatr Surg Rep. 2021;9:e37-e40.
Hartemink DA, Chiu YE, Drolet BA, Kerschner JE. PHACES syndrome: a review. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2009;73(2):181-7. PMID: 19101041.
