لیسنسفالی یک ناهنجاری مادرزادی مغز است که در اثر اختلال در مهاجرت سلولهای عصبی در دوره جنینی ایجاد میشود و منجر به عدم تشکیل پیچهای مغزی میگردد. ریشه این واژه از یونانی «lissos» (صاف) و «encephalus» (مغز) گرفته شده است. ویژگیهای آن شامل فقدان پیچهای مغزی (آژیری) یا پیچهای پهن (پاکیژیری) است.
لیسنسفالی عمدتاً یک بیماری ارثی است. عفونت ویروسی در سهماهه اول بارداری و نارسایی جریان خون مغزی جنین نیز میتوانند از علل آن باشند. علائم سیستمیک شامل میکروسفالی، صرع، ناهنجاریهای صورت، ناهنجاریهای اندام، اختلال رشد و تأخیر رشد روانی-حرکتی با فراوانی بالا همراه است.
ناهنجاریهای چشمی در تمام انواع لیسنسفالی دیده میشود، اما در نوع ۲ (سنگفرشی) یافتههای شدیدتر و متنوعتری بروز میکند. در این مقاله، یافتههای چشمی بر اساس نوع بیماری مرور میشود.
لیسنسفالی یک بیماری نادر است و گزارشهای دقیق از شیوع آن محدود میباشد. مطالعات سیستماتیک در مورد فراوانی یافتههای چشمی نیز اندک است. با گسترش آزمایشهای ژنتیکی، موارد تشخیص داده شده رو به افزایش است.
بیشتر ناهنجاریهای چشمی مرتبط با لیسنسفالی مادرزادی هستند و در دوران نوزادی تشخیص داده میشوند. به دلیل تأخیر شدید در رشد روانی-حرکتی، کودک قادر به بیان علائم خود نیست.
علائمی که والدین به راحتی متوجه میشوند عبارتند از:
یافتههای چشمی در نوع 1 و نوع 2 تفاوت زیادی دارند.
نوع 1
ناهنجاری VEP: کاهش دامنه و افزایش زمان نهفته پتانسیل برانگیخته بینایی مشاهده میشود.
کورکورتیکال: ناشی از اختلال رشد لوب پسسری.
هیپوپلازی عصب بینایی: به صورت کوچکشدن دیسک بینایی مشاهده میشود.
هیپوپلازی ماکولا: عدم توسعه کامل ساختار حفره مرکزی ماکولا.
آتروفی عصب بینایی: نشاندهنده آسیب پیشرونده عصب بینایی است.
استرابیسم (انحراف چشم): انحراف به داخل یا خارج. در کودکان با تأخیر رشدی شایع است.
نوع ۲
میکروفتالمی (کوچکی چشم): رشد ناقص کل کره چشم. با فراوانی بالا مشاهده میشود.
سندرم شیشه زجاجیه اولیه پایدار (PFV): باقیماندن ساختارهای جنینی زجاجیه.
網膜異形成：網膜の構造異常。網膜剥離を伴うこともある。
コロボーマ：虹彩・網膜・視神経の先天性欠損。
先天緑内障・前房隅角異常：眼圧上昇を伴う前眼部異常。
白内障：先天性水晶体混濁。
タイプ2ではこれらの所見が複数合併することが多い。視神経低形成はタイプ1・2の両方で高頻度に認められる共通所見である。20例の滑脳症患児を対象とした後ろ向き研究では、タイプ1で約67%、タイプ2では100%に何らかの眼科的異常が認められたと報告されている [1]。
نوع ۱ ناشی از مهاجرت ناکافی سلولهای عصبی (under-migration) است و عمدتاً آسیب قشر مغز را منعکس میکند. نوع ۲ ناشی از مهاجرت بیش از حد سلولهای عصبی (over-migration) است و علاوه بر مغز، بر رشد چشم نیز تأثیر گستردهای میگذارد، بنابراین یافتههای متنوعی از بخش قدامی تا خلفی چشم دیده میشود.
لیسانسفالی عمدتاً در اثر جهشهای ژنتیکی ایجاد میشود. بر اساس فنوتیپ به دو نوع ۱ و ۲ تقسیم میشود، اما با پیشرفت آنالیز ژنتیکی، طبقهبندی بر اساس ژنهای عامل دقیقتر در نظر گرفته میشود.
نوع ۲ به شدت با دیستروفی عضلانی مادرزادی (CMD) مرتبط است. سه بیماری زیر نماینده هستند.
تشخیص لیسانسفالی با تصویربرداری مغزی تأیید میشود. ارزیابی چشمپزشکی باید به عنوان بخشی از مدیریت کلی بیماری در مراحل اولیه انجام شود.
در صورت تشخیص لیسنسفالی، ارزیابیهای چشمی زیر انجام میشود:
هیچ درمان قطعی برای خود لیسانسفالی وجود ندارد. برای ناهنجاریهای چشمی، درمان علامتی بر اساس یافتههای فردی انجام میشود.
در صورت وجود عیوب انکساری قابل توجه، عینک تجویز میشود. این کار تحریک بینایی را به حداکثر رسانده و استفاده از عملکرد بینایی باقیمانده را تشویق میکند.
استرابیسم در کودکان با تأخیر رشدی شایع است. زمانی که بینایی به سطح تثبیت و دنبال کردن بهبود یابد و زاویه استرابیسم پایدار شود، جراحی در نظر گرفته میشود. به دلایل روانی-اجتماعی، حتی در موارد با بینایی ضعیف نیز ممکن است جراحی انجام شود.
در صورت وجود گلوکوم مادرزادی، کنترل فشار داخل چشم ضروری است. این کار با قطرههای چشمی یا جراحی (مانند ترابکولوتومی) انجام میشود.
آب مروارید مادرزادی که محور بینایی را درگیر میکند، نیاز به جراحی زودهنگام دارد. برای پیشگیری از تنبلی چشم، مداخله در اسرع وقت انجام میشود.
صرع اغلب با لیسانسفالی همراه است. انتخاب داروی ضدصرع مناسب اساس مدیریت سیستمیک است. در نوع فوکویاما، گزارش شده است که درمان با استروئید عملکرد حرکتی را در مرحله پیشرونده بهبود میبخشد.
بسیاری از ناهنجاریهای چشمی لیسنسفالی مادرزادی و ساختاری هستند و بهبود قابل توجه بینایی اغلب دشوار است. با این حال، با اصلاح عیوب انکساری، جراحی استرابیسم و مدیریت گلوکوم میتوان از عملکرد بینایی باقیمانده حداکثر استفاده را کرد. حمایت بینایی و توانبخشی زودهنگام مهم است.
پاتوفیزیولوژی اصلی لیسنسفالی اختلال در مهاجرت نورونها است. در طی تکامل مغز، سلولهای پیشساز عصبی از ناحیه بطنی به سمت سطح قشر مغز مهاجرت میکنند. اختلال در این مهاجرت مانع از تشکیل طبیعی پیچیدگیهای مغز میشود.
WWS شدیدترین نوع از سه CMD مرتبط است. با ناهنجاری مخچه، انسفالوسل پسسری، هیدروسفالی مادرزادی و ناتوانی ذهنی شدید همراه است. شکاف لب و کام، کریپتورکیدیسم و آنوس مقعدی نیز گزارش شده است. فراوانی ناهنجاریهای چشمی بسیار بالاست.
در یک بررسی روی 40 مورد، فراوانیهای زیر گزارش شده است.
| یافتههای چشمی | فراوانی |
|---|---|
| هیپوپلازی عصب بینایی | ۹۵٪ |
| میکروفتالمی | ۹۴٪ |
| PFV | 80% |
ناهنجاریهای زاویه اتاق قدامی (58%)، ناهنجاریهای مردمک (58%)، آب مروارید (57%)، گلوکوم (50%)، دیسپلازی شبکیه (43%) و کولوبوما (11%) نیز گزارش شده است. برخی موارد با میکروقرنیه، کدورت قرنیه، گلیوز شبکیه و رتینوپاتی محیطی «پوست پلنگی» تظاهر میکنند. بررسی موارد کالبدشکافی، ناهنجاریهای شدید عنبیه، قرنیه و عدسی، همراه با دیسپلازی قیفی شکل شبکیه و بقایای بافت شبکیه اولیه را توصیف کرده است که نشان میدهد یافتههای چشمی در این بیماری ناشی از ناهنجاری رشدی اولیه (dysplastic non-attachment) است تا «جداشدگی واقعی شبکیه» [2].
یک بیماری اتوزومال مغلوب شایع در ژاپنیها است. ناشی از جهش در ژن فوکوتین است. مشابه WWS اما با فنوتیپ خفیفتر. با ناتوانی ذهنی شدید، میکروسفالی، صرع، ضعف عضلانی همراه با افزایش CK و هیپرتروفی کاذب ساق پا مشخص میشود. هیدروسفالی پیشرونده نادر است و هیچ موردی از انسفالوسل گزارش نشده است.
یافتههای چشمی نسبت به WWS خفیفتر و کمتر شایع هستند. رنگپریدگی عصب بینایی، آب مروارید، تغییرات لکهای و عروقی شبکیه گزارش شده است. بررسی پاتولوژیک چشمهای کالبدشکافی شده، چینخوردگی، همجوشی و دیسپلازی شبکیه را نشان داده است که نقش سلولهای مولر و کاهش اجزای غشای پایه را مطرح میکند [3].
古典的にはフィンランド系に多い。新生児期の筋緊張低下・中等度から重度の筋力低下・重度知的障害・てんかんを呈する。全身の表現型は個人差が大きい。
眼科的所見には若年性白内障・進行性近視・網膜剥離・網膜萎縮・視神経低形成および萎縮・斜視・先天緑内障が含まれる。フィンランド人20例の検討では、石畳様皮質を反映する大脳病変とともに、視覚誘発電位（VEP）でいわゆる「giant VEP（巨大振幅）」が約75%に認められ、診断的価値が高いとされている [4]。
LIS1変異を含む17p13.3の微小欠失による。知的障害と特徴的顔貌（小頭症・高い額・両側側頭部萎縮・長い人中・小顎症）を呈する。先天性心疾患・臍帯ヘルニアの合併もある。眼科的には微小角膜・眼瞼下垂が報告されている。さらに、Miller-Dieker症候群罹患児ではROP様の増殖性周辺部網膜症（PPR）が記載されており、レーザー光凝固術や水晶体温存硝子体手術を要した症例も報告されている。タイプ1滑脳症であってもMiller-Dieker症候群と確定診断された症例には早期に詳細な眼底検査を行うことが推奨される [6]。
اختلال توبولین مرتبط با TUBA1A یک بیماری اتوزومال غالب است. جهشهای de novo باعث ناهنجاریهای مغزی از جمله لیسنسفالی، میکروسفالی، تأخیر رشد و صرع میشوند.
در گزارشهای موردی، در کودکان دارای جهش TUBA1A، هیپرپلازی اولیه زجاجیه پایدار دوطرفه (PFV)، هیپوپلازی عصب بینایی، خونریزی زجاجیه و مناطق بدون عروق شبکیه محیطی مشاهده شده است. این یافتهها با ویژگیهای چشمی لیسنسفالی نوع ۲ مشترک است و ارزیابی کامل چشمی از جمله آنژیوگرافی فلورسئین شبکیه برای کودکان مبتلا به جهش TUBA1A توصیه میشود [5].
دیستروفی عضلانی مادرزادی فوکویاما (FCMD) به عنوان یک نوع شایع در ژاپنیها شناخته میشود. این بیماری ناشی از جهش در ژن فوتین است و در گروه لیسنسفالی نوع ۲ طبقهبندی میشود. اگرچه خفیفتر از WWS است، اما ممکن است با یافتههای چشمی همراه باشد، بنابراین معاینات منظم چشم توصیه میشود.
با گسترش توالییابی نسل بعدی (NGS) و آنالیز اگزوم، شناسایی ژنهای عامل لیسنسفالی تسریع شده است. علاوه بر طبقهبندی فنوتیپی سنتی، طبقهبندی دقیقتری بر اساس ژنوتیپ در حال امکانپذیر شدن است. این امر انتظار میرود دقت پیشبینی خطر عوارض چشمی و ارزیابی پیشآگهی را بهبود بخشد.
ارتباط بین جهش در گروه ژنهای توبولین (مانند TUBA1A، TUBB3، TUBB2B) و ناهنجاریهای قشر مغز و اختلالات حرکات چشم در حال روشن شدن است. این یافتهها میتوانند پایهای برای توسعه درمانهای مولکولی هدفمند در آینده باشند.
اثربخشی برنامههای مداخله زودهنگام بینایی برای کودکان مبتلا به لیسانسفالی همراه با اختلال بینایی قشری (CVI) در حال بررسی است. رویکردهایی مانند تنظیم محیط و استفاده از دستگاههای دارای نور پسزمینه برای به حداکثر رساندن عملکرد بینایی باقیمانده مورد توجه قرار گرفتهاند. CVI شایعترین علت اختلال بینایی کودکان در کشورهای توسعهیافته است و بسیاری از موارد با ناهنجاریهای قشری (لیسانسفالی، پاکیگیری، پلیمیکروگیری و غیره) همراه هستند. ایجاد روشهای ارزیابی استاندارد و انجام کارآزماییهای تصادفی کنترلشده از چالشهای آینده است [7].
Nabi NU, Mezer E, Blaser SI, Levin AV, Buncic JR. Ocular findings in lissencephaly. J AAPOS. 2003;7(3):178-184. PMID: 12825057
Gerding H, Gullotta F, Kuchelmeister K, Busse H. Ocular findings in Walker-Warburg syndrome. Childs Nerv Syst. 1993;9(7):418-420. PMID: 8306359
Hino N, Kobayashi M, Shibata N, Yamamoto T, Saito K, Osawa M. Clinicopathological study on eyes from cases of Fukuyama type congenital muscular dystrophy. Brain Dev. 2001;23(2):97-107. PMID: 11248458
Santavuori P, Valanne L, Autti T, Haltia M, Pihko H, Sainio K. Muscle-eye-brain disease: clinical features, visual evoked potentials and brain imaging in 20 patients. Eur J Paediatr Neurol. 1998;2(1):41-47. PMID: 10726845
Ramirez DA, Anninger WV, Scoles D. Optic Nerve Hypoplasia and Bilateral Persistent Fetal Vasculature Due to TUBA1A Tubulinopathy. Retin Cases Brief Rep. 2025;19(2):264-266. PMID: 38109746
Shoukfeh O, Richards AB, Prouty LA, Hinrichsen J, Spencer WR, Langford MP. Case Report of Proliferative Peripheral Retinopathy in Two Familial Lissencephaly Infants with Miller-Dieker Syndrome. J Pediatr Genet. 2018;7(2):86-91. PMID: 29707411
Chang MY, Borchert MS. Advances in the evaluation and management of cortical/cerebral visual impairment in children. Surv Ophthalmol. 2020;65(6):708-724. PMID: 32199940
