A lisencefalia (lissencephaly) é uma malformação congênita do cérebro causada por um distúrbio na migração neuronal durante o período fetal, resultando em prejuízo na formação dos giros cerebrais. A origem do termo vem do grego “lissos” (liso) e “encephalus” (cérebro). Caracteriza-se pela ausência de giros (agiria) ou giros largos (paquigiria).
A lisencefalia é principalmente uma doença hereditária. Infecções virais no primeiro trimestre da gravidez e insuficiência do fluxo sanguíneo cerebral fetal também podem ser causas. Os sintomas sistêmicos frequentemente associados incluem microcefalia, epilepsia, anomalias faciais, malformações de membros, atraso no crescimento e atraso no desenvolvimento psicomotor.
Anormalidades oculares são observadas em todos os tipos de lisencefalia, mas o tipo 2 (paralelepípedo) apresenta achados mais graves e variados. Este artigo descreve os achados oftalmológicos por tipo de doença.
A lisencefalia é uma doença rara, e relatos precisos de prevalência são limitados. Estudos sistemáticos sobre a incidência de achados oftalmológicos também são escassos. Com a disseminação dos testes genéticos, os casos diagnosticados estão aumentando.
A maioria das anormalidades oculares associadas à lisencefalia é congênita e descoberta na infância. Como é acompanhada por atraso grave no desenvolvimento psicomotor, é difícil para a criança relatar sintomas.
Os sintomas que os pais podem notar facilmente são os seguintes:
Os achados oftalmológicos diferem significativamente entre o tipo 1 e o tipo 2.
Tipo 1
Anormalidade no VEP: Redução da amplitude e prolongamento da latência no potencial evocado visual.
Cegueira cortical: Decorrente de um distúrbio do desenvolvimento do lobo occipital.
Hipoplasia do nervo óptico: Observada como diminuição do disco óptico.
Hipoplasia macular: Desenvolvimento incompleto da estrutura da fóvea central.
Atrofia do nervo óptico: Reflete dano progressivo ao nervo óptico.
Estrabismo: Esotropia ou exotropia. Comum em crianças com atraso no desenvolvimento.
Tipo 2
Microftalmia: Subdesenvolvimento de todo o globo ocular. Frequentemente observado.
Persistência do vítreo primário (PFV): Persistência de estruturas embrionárias do vítreo.
Displasia retiniana: Anormalidade estrutural da retina. Pode estar associada a descolamento de retina.
Coloboma: Defeito congênito da íris, retina e nervo óptico.
Glaucoma congênito e anomalia do ângulo da câmara anterior: Anormalidade do segmento anterior com aumento da pressão intraocular.
Catarata: Opacidade congênita do cristalino.
No tipo 2, esses achados frequentemente ocorrem em combinação. A hipoplasia do nervo óptico é um achado comum em ambos os tipos 1 e 2. Um estudo retrospectivo com 20 crianças com lisencefalia relatou que cerca de 67% no tipo 1 e 100% no tipo 2 apresentavam alguma anormalidade oftalmológica [1].
O tipo 1 é causado por migração insuficiente de neurônios (under-migration) e reflete principalmente danos no córtex cerebral. O tipo 2 é causado por migração excessiva de neurônios (over-migration) e afeta amplamente não apenas o cérebro, mas também o desenvolvimento ocular, resultando em diversos achados desde o segmento anterior até o posterior do olho.
A lisencefalia é causada principalmente por mutações genéticas. Com base no fenótipo, é dividida em tipo 1 e tipo 2, mas com o avanço da análise genética, a classificação pelo gene causador é considerada mais precisa.
O tipo 2 está fortemente associado à distrofia muscular congênita (DMC). As três doenças a seguir são as mais representativas.
O diagnóstico de lisencefalia é confirmado por neuroimagem. A avaliação oftalmológica deve ser realizada precocemente como parte do manejo sistêmico.
Quando diagnosticado com lisencefalia, realizar a seguinte avaliação oftalmológica:
Não existe tratamento curativo para a lisencefalia em si. Para anormalidades oftalmológicas, é realizada terapia sintomática de acordo com cada achado.
Se houver erro refrativo significativo, é prescrito óculos. A estimulação visual é maximizada para incentivar o uso da função visual residual.
O estrabismo é frequente em crianças com atraso no desenvolvimento. A cirurgia é considerada quando a acuidade visual melhora para o nível de fixação e seguimento, e o ângulo do estrabismo se estabiliza. A cirurgia pode ser realizada mesmo em casos de baixa visão por razões psicossociais.
Quando há glaucoma congênito associado, é necessário controlar a pressão intraocular. O tratamento é feito com colírios ou cirurgia (como trabeculotomia).
A catarata congênita que afeta o eixo visual é indicação para cirurgia precoce. Para prevenir ambliopia, a intervenção deve ser feita o mais cedo possível.
A epilepsia é frequentemente associada à lisencefalia. A escolha adequada de medicamentos antiepilépticos é a base do manejo sistêmico. No tipo Fukuyama, há relatos de que a terapia com esteroides melhora a função motora na fase progressiva.
A maioria das anormalidades oculares na lisencefalia são congênitas e estruturais, tornando difícil uma melhora significativa da visão. No entanto, correção refrativa, cirurgia de estrabismo e manejo do glaucoma podem maximizar a função visual residual. O suporte visual e a reabilitação precoces são importantes.
A fisiopatologia fundamental da lisencefalia é um distúrbio da migração neuronal. Durante o desenvolvimento cerebral, as células precursoras neuronais migram da zona ventricular em direção à superfície do córtex cerebral. A interrupção dessa migração impede a formação normal dos giros cerebrais.
A WWS é a mais grave entre as três CMDs relacionadas. Acomete malformação cerebelar, encefalocele occipital, hidrocefalia congênita e deficiência intelectual grave. Lábio leporino, criptorquidia e ânus imperfurado também são relatados. A frequência de anormalidades oftalmológicas é muito alta.
Em uma pesquisa com 40 casos, as seguintes frequências foram relatadas.
| Achados oftalmológicos | Frequência |
|---|---|
| Hipoplasia do nervo óptico | 95% |
| Microftalmia | 94% |
| PFV | 80% |
前房隅角異常（58%）・瞳孔異常（58%）・白内障（57%）・緑内障（50%）・網膜異形成（43%）・コロボーマ（11%）も報告されている。微小角膜・角膜混濁・網膜グリオーシス・「豹紋状」周辺部網膜症を呈する症例もある。剖検例の検討では、虹彩・角膜・水晶体の高度奇形に加え、漏斗状の網膜異形成・原始的な網膜組織の遺残が記載されており、本症の眼科的所見が「真の網膜剥離」というよりも一次的な発生異常（dysplastic non-attachment）に起因することが示唆されている [2]。
日本人に多い常染色体劣性疾患である。フクチン遺伝子変異が原因である。WWSと類似するが表現型はより軽症である。重度知的障害・小頭症・てんかん・CK上昇を伴う筋力低下・ふくらはぎの仮性肥大を特徴とする。進行性水頭症はまれで、脳瘤の報告はない。
眼科的所見はWWSより軽度で頻度も低い。視神経蒼白・白内障・網膜の斑状変化や血管変化が報告されている。剖検眼の病理学的検討では、網膜の襞形成・癒合・異形成が認められ、Müller細胞の関与と基底膜成分の減少が示唆されている [3]。
Classicamente, é mais comum em finlandeses. Apresenta hipotonia neonatal, fraqueza muscular moderada a grave, deficiência intelectual grave e epilepsia. O fenótipo sistêmico varia amplamente entre os indivíduos.
Os achados oftalmológicos incluem catarata juvenil, miopia progressiva, descolamento de retina, atrofia retiniana, hipoplasia e atrofia do nervo óptico, estrabismo e glaucoma congênito. Em um estudo com 20 finlandeses, juntamente com lesões cerebrais refletindo o córtex em paralelepípedo, o chamado “giant VEP” (amplitude gigante) no potencial evocado visual (VEP) foi encontrado em cerca de 75%, sendo considerado de alto valor diagnóstico [4].
Causada por uma microdeleção em 17p13.3 envolvendo a mutação LIS1. Apresenta deficiência intelectual e características faciais típicas (microcefalia, testa alta, atrofia temporal bilateral, filtro longo, micrognatia). Pode estar associada a cardiopatia congênita e hérnia umbilical. Oftalmologicamente, foram relatados microcórnea e ptose. Além disso, uma retinopatia periférica proliferativa semelhante à ROP (PPR) foi descrita em crianças com síndrome de Miller-Dieker, com casos que necessitaram de fotocoagulação a laser ou vitrectomia com preservação do cristalino. Recomenda-se exame de fundo de olho detalhado precoce em casos confirmados de síndrome de Miller-Dieker, mesmo com lisencefalia tipo 1 [6].
A tubulinopatia relacionada ao TUBA1A é uma doença autossômica dominante. Mutações de novo causam malformações cerebrais, incluindo lisencefalia, microcefalia, atraso no desenvolvimento e epilepsia.
Relatos de caso mostram que crianças com mutação no TUBA1A apresentam persistência do vítreo primário (PFV) bilateral, hipoplasia do nervo óptico, hemorragia vítrea e áreas retinianas periféricas avasculares. Esses achados são semelhantes às características oftalmológicas da lisencefalia tipo 2, e recomenda-se avaliação oftalmológica completa, incluindo angiografia fluoresceínica, em crianças com mutação no TUBA1A [5].
A distrofia muscular congênita de Fukuyama (FCMD) é conhecida como um tipo de doença comum em japoneses. Causada por mutações no gene da fukutina, é classificada como lisencefalia tipo 2. Embora seja mais leve que a WWS, pode apresentar achados oftalmológicos, portanto, exames oftalmológicos regulares são recomendados.
Com a disseminação do sequenciamento de próxima geração (NGS) e da análise do exoma, a identificação dos genes causadores da lisencefalia tem se acelerado. Além da classificação fenotípica tradicional, uma classificação mais precisa baseada no genótipo está se tornando possível. Espera-se que isso melhore a precisão da predição de risco de complicações oftalmológicas e da avaliação prognóstica.
A relação entre mutações nos genes da tubulina (como TUBA1A, TUBB3, TUBB2B) e malformações do córtex cerebral e distúrbios dos movimentos oculares está se tornando clara. Esse conhecimento pode servir de base para o desenvolvimento futuro de terapias moleculares direcionadas.
A eficácia de programas de intervenção visual precoce para crianças com lisencefalia e deficiência visual cortical (CVI) está sendo investigada. Abordagens como modificação ambiental e uso de dispositivos com retroiluminação para maximizar a função visual residual estão em foco. A CVI é a principal causa de deficiência visual infantil em países desenvolvidos, frequentemente associada a malformações corticais como lisencefalia, paquigiria e polimicrogiria. O estabelecimento de métodos de avaliação padronizados e a realização de ensaios clínicos randomizados são desafios futuros [7].
Nabi NU, Mezer E, Blaser SI, Levin AV, Buncic JR. Ocular findings in lissencephaly. J AAPOS. 2003;7(3):178-184. PMID: 12825057
Gerding H, Gullotta F, Kuchelmeister K, Busse H. Ocular findings in Walker-Warburg syndrome. Childs Nerv Syst. 1993;9(7):418-420. PMID: 8306359
Hino N, Kobayashi M, Shibata N, Yamamoto T, Saito K, Osawa M. Clinicopathological study on eyes from cases of Fukuyama type congenital muscular dystrophy. Brain Dev. 2001;23(2):97-107. PMID: 11248458
Santavuori P, Valanne L, Autti T, Haltia M, Pihko H, Sainio K. Muscle-eye-brain disease: clinical features, visual evoked potentials and brain imaging in 20 patients. Eur J Paediatr Neurol. 1998;2(1):41-47. PMID: 10726845
Ramirez DA, Anninger WV, Scoles D. Optic Nerve Hypoplasia and Bilateral Persistent Fetal Vasculature Due to TUBA1A Tubulinopathy. Retin Cases Brief Rep. 2025;19(2):264-266. PMID: 38109746
Shoukfeh O, Richards AB, Prouty LA, Hinrichsen J, Spencer WR, Langford MP. Case Report of Proliferative Peripheral Retinopathy in Two Familial Lissencephaly Infants with Miller-Dieker Syndrome. J Pediatr Genet. 2018;7(2):86-91. PMID: 29707411
Chang MY, Borchert MS. Advances in the evaluation and management of cortical/cerebral visual impairment in children. Surv Ophthalmol. 2020;65(6):708-724. PMID: 32199940
