Persistência da vasculatura fetal (PFV) é uma doença ocular congênita causada pela regressão incompleta do sistema vascular vítreo embrionário. Anteriormente chamada de hiperplasia vítrea primária persistente (PHPV). Em 1997, Goldberg propôs o termo PFV para incluir resquícios de tecido fibrovascular ao redor do cristalino 12), sendo hoje amplamente aceito.
O sistema vascular vítreo consiste na artéria hialoide (hyaloid artery) originada do disco óptico e na túnica vasculosa lentis (tunica vasculosa lentis) anterior. Forma-se entre a 5ª e 6ª semana gestacional quando células mesenquimais entram na cavidade vítrea pela fissura embrionária, atingindo o pico na 10ª semana. A regressão começa na periferia entre a 13ª e 15ª semana, desaparecendo no final da gestação. Na PFV, ocorre falha nessa regressão, causando anormalidades do tecido perivascular.
Considera-se unilateral e não hereditária, sem gene específico identificado. O caso típico é descoberto por leucocoria com microftalmia, mas pode ser diagnosticado após estrabismo ou ambliopia.
Estima-se que a PFV acompanhe cerca de 20% das cataratas infantis 2)3). No registro de catarata do Pediatric Eye Disease Investigator Group (PEDIG) com 994 casos, 64 (6,4%) eram cataratas com PFV 1), sendo 75% operados como afácicos (idade mediana 2 meses) e 25% como pseudofácicos (idade mediana 29 meses) 1). Anormalidades do segmento posterior (vítreo, retina, nervo óptico) foram encontradas em 28% 1), e história familiar em apenas 4-6% 1).
Essencialmente, são a mesma doença com nomes antigo e novo. PHPV é o nome antigo, focado na hiperplasia e persistência dos vasos vítreos (vítreo primário). Em 1997, Goldberg propôs o nome PFV (persistent fetal vasculature) para incluir também a persistência de tecido fibrovascular ao redor do cristalino. Como PFV pode expressar um espectro mais amplo de lesões, tornou-se o nome padrão atual.
O PFV é quase sempre unilateral e não hereditário. No estudo PEDIG, apenas 3 casos de PFV bilateral foram excluídos 1). Em casos bilaterais, é necessário diferenciar de vitreorretinopatia exsudativa familiar (FEVR) e doença de Norrie, sendo recomendada investigação completa incluindo testes genéticos.
O PFV é classificado em três tipos com base na predominância da lesão: tipo anterior, tipo posterior e tipo misto.
Tipo anterior
Principais achados: Membrana proliferativa fibrosa na superfície posterior do cristalino (mancha de Mittendorf), catarata subcapsular posterior, cone lenticular posterior
Indicação terapêutica: Se a lesão for limitada à parte posterior do cristalino e o fundo for normal, há indicação cirúrgica
Prognóstico: Melhor entre os três tipos. Mediana de acuidade visual 20/100 (54% com acuidade visual 20/200 ou melhor) 1)
Tipo posterior
Principais achados: Cordão do disco óptico em direção ao vítreo, prega retiniana, descolamento de retina, displasia retiniana
Indicações de Tratamento: Se ERG/VEP forem bons, considerar intervenção cirúrgica. Não há tratamento eficaz para displasia retiniana
Prognóstico: Ruim. Mediana de acuidade visual 20/800 (acuidade visual 20/200 ou melhor 36%) 1)
Tipo Misto
Principais Achados: Mistura de achados dos tipos anterior e posterior. Frequentemente acompanhado de microftalmia
Indicações de Tratamento: Decidir com cautela de acordo com a extensão das lesões individuais
Prognóstico: No tipo misto grave, apenas 19% têm acuidade visual mensurável, 61% não têm percepção de luz 8)
| Tipo | Principais Achados | Anomalias Associadas Possíveis |
|---|---|---|
| 1. Persistência da Artéria Hialoide (Artéria Vítrea) | Cordão branco a acinzentado da papila ao centro do vítreo posterior + Mancha de Mittendorf | Catarata subcapsular posterior, cone lenticular posterior |
| 2. Tipo Tronco Principal da Artéria Hialoide Dominante | Cordão espesso emergindo da papila | Tração retiniana peripapilar |
| 3. Tipo limitado ao topo do disco óptico | Tecido branco sobre o disco óptico | Tração retiniana periférica |
| 4. Prega retiniana a partir do disco | Tração de tecido proliferativo na periferia do fundo | Anormalidade retiniana periférica |
| 5. Tipo de ocupação total da cavidade vítrea | Proliferação extensa, descolamento total da retina, displasia retiniana | Microftalmia é comum |
| 6. Tipo de proliferação fibrosa retrolenticular predominante | Localizado atrás do cristalino, fundo quase normal | Há indicação de tratamento |
| 7. Tipo anterior ao cristalino | Proliferação fibrosa anterior devido à proliferação da membrana vascular do cristalino | Deformidade pupilar, fechamento |
Os principais achados incluem microftalmia unilateral, opacidade na face posterior do cristalino (mancha de Mittendorf), trajeto anormal dos vasos retinianos, displasia retiniana, processos ciliares alongados e um cordão fibroso que se estende da face posterior do cristalino em direção ao disco óptico. O cordão pode causar tração, levando à hipotonia através do alongamento dos processos ciliares. A retina pode estar aprisionada no tecido cordonal próximo ao disco. A gravidade varia conforme o grau de regressão vascular vítrea.
No estudo PEDIG, 28% (18/64 olhos) das cataratas por PFV apresentavam anormalidades no segmento posterior 1), e 46% dos olhos pseudofácicos tinham lesões no segmento posterior (comparado a 28% nos olhos afácicos, OR ajustado por idade 4,47) 1). A vitrectomia anterior foi realizada em 96% dos olhos afácicos com PFV durante a cirurgia de catarata 1).
No desenvolvimento normal do sistema vascular vítreo, células mesenquimais entram na cavidade vítrea a partir da fissura embrionária na 5ª a 6ª semana de gestação, formando o sistema vascular vítreo. O pico ocorre na 10ª semana, e a regressão começa na periferia. Especificamente, a regressão inicia por volta da 13ª a 15ª semana e desaparece no final da gestação.
No PFV, ocorre regressão incompleta dos vasos vítreos, causando anormalidades no desenvolvimento do tecido perivascular. Acredita-se que isso resulte em opacidade do cristalino, displasia retiniana e microftalmia. Além disso, a tração do tecido residual causa alongamento dos processos ciliares e pregas retinianas.
O PFV é considerado unilateral e não hereditário, e nenhum gene causal específico foi identificado. Apenas 4-6% têm história familiar 1), e a maioria é esporádica. Em casos bilaterais, a diferenciação genética de FEVR (mutações NDP, LRP5, FZD4) e doença de Norrie (mutações NDP) é importante.
Não há associação clara com baixo peso ao nascer ou prematuridade, mas restos vasculares vítreos graves raramente podem apresentar achados semelhantes à retinopatia da prematuridade.
A diferenciação de doenças que causam leucocoria é a questão mais importante. Especialmente, a diferenciação do retinoblastoma está diretamente ligada ao prognóstico de vida.
Diferenciação do Retinoblastoma
Doença a ser excluída como prioridade máxima
A PFV geralmente é acompanhada de microftalmia, enquanto o retinoblastoma não apresenta microftalmia. A detecção de calcificações intraoculares por TC é útil; calcificações são características do retinoblastoma e não são encontradas na PFV.
Diferenciação da FEVR e Doença de Norrie
Importante em casos bilaterais
Em casos de descolamento total da retina bilateral ou proliferação fibrosa atrás do cristalino, é necessário diferenciar de FEVR e doença de Norrie. História familiar e pesquisa de anormalidades genéticas são úteis. O uso de painel de sequenciamento de próxima geração (NGS) é útil.
| Doença | Lateralidade | Microftalmia | Hereditário | Calcificação na TC | Achados Característicos |
|---|---|---|---|---|---|
| PFV | Quase sempre unilateral | Sim | Não hereditário | Não | Cordão retrocristaliniano, membrana fibrosa para a papila |
| Retinoblastoma | 70% unilateral | Não | Mutação RB1 (35–45%) | Sim (característico) | Massa branca elevada, semeadura vítrea |
| FEVR | Bilateral | Não | Sim (FZD4 etc.) | Não | Área avascular retiniana periférica, descolamento tracional da retina |
| Doença de Norrie | Bilateral | Possível | Recessivo ligado ao X (NDP) | Não | Hemorragia vítrea, descolamento de retina, deficiência intelectual |
| Retinopatia da prematuridade | Bilateral | Não | Não | Não | Área avascular da retina periférica, proliferação vascular |
Retinoblastoma. É o tumor maligno intraocular mais comum em crianças e deve ser rapidamente excluído por impactar diretamente o prognóstico de vida. A PFV frequentemente acompanha microftalmia, enquanto o retinoblastoma geralmente não apresenta microftalmia. A tomografia computadorizada para verificar calcificação intraocular é o passo diferencial mais importante. Se a calcificação for confirmada, suspeita-se fortemente de retinoblastoma e é necessário encaminhamento a um centro especializado.
A opacidade dos meios transparentes é tratada da mesma forma que a catarata. Se localizada na parte posterior do cristalino e sem anormalidades no fundo, realiza-se lensectomia e excisão da membrana fibrovascular proliferativa conforme a catarata congênita. Se as faixas na superfície posterior do cristalino não afetarem o eixo visual e forem excêntricas, a cirurgia pode não ser necessária. Se a doença se estender ao fundo, geralmente não é indicação cirúrgica. Para descolamento de retina ou tração, respostas boas no ERG/VEP fundamentam a intervenção cirúrgica. Se houver proliferação anterior do cristalino causando deformação ou oclusão pupilar, realiza-se pupiloplastia.
Após a remoção do cristalino, realiza-se correção refrativa e terapia para ambliopia. A técnica cirúrgica segue as diretrizes para catarata congênita. No estudo PEDIG, a vitrectomia anterior foi realizada em 96% dos olhos afácicos com PFV durante a cirurgia de catarata 1), e a incidência de opacidade do eixo visual foi de 18% quando a vitrectomia anterior foi realizada na primeira cirurgia, em comparação com 60% quando não foi realizada 1).
No pós-operatório, a terapia para ambliopia combina correção refrativa (lentes de contato ou óculos) e oclusão do olho saudável (tampão ocular). No PFV unilateral, a adesão à terapia para ambliopia determina o prognóstico visual. A terapia deve ser ativa durante o período crítico do desenvolvimento visual (do nascimento até cerca de 10 anos de idade).
| Indicador | Olhos Afácicos com PFV | Olhos Pseudofácicos com PFV |
|---|---|---|
| Idade Cirúrgica (Mediana) | 2 meses | 29 meses |
| Acuidade Visual Mediana em 5 Anos | 20/100 (AIQ 20/50–20/320) | 20/400 (AIQ 20/200–<20/800) |
| Visão 20/200 ou melhor | 59% (IC 95%: 39–76%) | 23% (IC 95%: 5–54%) |
| Alcance da acuidade visual normal para a idade | 10% (IC 95%: 2–27%) | 8% (IC 95%: 0–36%) |
| Eventos adversos relacionados ao glaucoma (acumulativo em 5 anos) | 24% (IC 95%: 9–37%) | 7% (IC 95%: 0–20%) |
| Opacidade do eixo visual | 15% (IC 95%: 5–25%) | 45% (IC 95%: 13–66%) |
| Descolamento de retina | 4% (IC 95%: 0–10%) | 7% (IC 95%: 0–19%) |
Quanto aos resultados visuais gerais, 4 olhos de 42 (10%, IC 95% 3–23%) alcançaram acuidade visual normal para a idade, e 48% (IC 95% 32–64%) alcançaram acuidade visual de 20/200 ou melhor 1). A taxa de alcance de 20/200 ou melhor nos olhos com PFV pseudofácicos (23%) foi significativamente pior em comparação com olhos pseudofácicos não PFV (68%) (OR ajustado por idade = 0,14, P = 0,005) 1). Os olhos com PFV afácicos tiveram desempenho semelhante aos olhos afácicos não PFV (OR ajustado por idade = 1,90, P = 0,14) 1).
Por tipo, a mediana da acuidade visual no tipo anterior foi 20/100 (54% com 20/200 ou melhor), enquanto no tipo posterior a mediana foi 20/800 (36% com 20/200 ou melhor), com diferença de 4 linhas logMAR (P = 0,09) 1).
Em outros relatos, o estudo de 20 anos em um único centro de Bata et al. (58 olhos com PFV afácicos) mostrou que 33% alcançaram 20/200 ou melhor (seguimento médio de 6,7 anos) 4), o relato de Anteby et al. (30 olhos com PFV afácicos) mostrou 16,7% com 20/200 ou melhor (seguimento médio de 8,5 anos) 5), e em 36 casos de PFV misto grave de de Saint Sauveur et al., apenas 19% tinham acuidade visual mensurável, 61% relatados como sem percepção de luz 8).
Outras complicações principais além do glaucoma incluem opacidade do eixo visual (45% em olhos com PFV pseudofácicos, 15% em olhos afácicos), e a taxa de incidência cumulativa de cirurgia de clareamento do eixo visual atinge 40% em olhos com PFV pseudofácicos 1). Além disso, 13% dos olhos com PFV afácicos (IC 95% 2–22%) necessitam de cirurgia de implante secundário de LIO em 5 anos 1).
Não há tratamento eficaz para a displasia retiniana. No tipo posterior, o desenvolvimento visual muitas vezes não é esperado. Na microftalmia acentuada, o uso de prótese ocular é iniciado precocemente por razões estéticas. O uso de prótese ocular também contribui para o desenvolvimento orbitário.
No tipo anterior (limitado atrás do cristalino), a mediana da acuidade visual 5 anos após a cirurgia é 20/100, e a taxa de alcance de 20/200 ou melhor é 54% 1). No entanto, apenas 10% do total alcançam acuidade visual normal para a idade. No tipo posterior, a mediana da acuidade visual é 20/800, que é ruim 1). O prognóstico visual é grandemente influenciado pelo tipo da doença, presença de lesões do segmento posterior, idade cirúrgica e adesão ao tratamento de ambliopia.
As complicações relacionadas ao glaucoma são as mais frequentes, com incidência cumulativa em 5 anos de 24% em olhos com PFV afácicos 1). A opacidade do eixo visual também é uma complicação importante, ocorrendo em 45% dos olhos pseudofácicos 1). A realização de vitrectomia anterior na primeira cirurgia é importante para prevenir a opacidade do eixo visual (18% com o procedimento vs 60% sem) 1). Após a cirurgia, é necessário monitoramento regular de longo prazo da pressão intraocular, avaliação do eixo visual e correção refrativa.
Na 5ª a 6ª semana de gestação, células mesenquimais entram na cavidade vítrea através da fissura óptica, formando o sistema vascular vítreo composto pela artéria hialoide e pela túnica vasculosa lentis. Esse sistema vascular desempenha um papel importante no fornecimento de oxigênio e nutrientes ao cristalino em desenvolvimento e ao segmento anterior do olho.
O pico do desenvolvimento ocorre na 10ª semana de gestação, após o qual a regressão começa a partir da periferia. A regressão propriamente dita começa entre a 13ª e a 15ª semana de gestação, e quase desaparece no final da gestação. No parto normal, o sistema vascular vítreo é quase imperceptível, embora a mancha de Mittendorf (um pequeno ponto branco na superfície posterior do cristalino) possa permanecer como vestígio.
No PFV, ocorre falha na regressão dos vasos vítreos, levando a uma anormalidade no desenvolvimento do tecido fibroso proliferativo ao redor dos vasos. O tecido mesenquimal remanescente ao redor dos vasos prolifera e sofre fibrose, resultando em vários achados clínicos.
Como resultado, ocorre o seguinte:
A razão pela qual o PFV é unilateral e não hereditário é que a regressão dos vasos vítreos fetais é controlada por sinais locais de angiogênese e regressão, e presume-se que ocorra uma falha nesse mecanismo regulatório em apenas um olho. No entanto, o mecanismo molecular específico ainda não foi elucidado.
O gene causador específico do PFV ainda não foi identificado, mas em modelos animais foi relatado que mutações em genes relacionados à via de sinalização Wnt, como FZD4, LRP5 e NDP, exibem fenótipos semelhantes ao PFV (persistência de vasos vítreos). Esses genes também são causadores de FEVR e doença de Norrie, sugerindo uma continuidade genética entre PFV e doenças relacionadas. O exame de painel de sequenciamento de próxima geração (NGS) também está avançando na aplicação clínica para diagnóstico diferencial de PFV.
Está sendo testada a abordagem para PFV posterior usando cirurgia vítrea de microincisão (MIVS) com calibres 25 e 27. Diz-se que a cirurgia de pequena incisão em neonatos e lactentes tem a vantagem de minimizar a invasão e suprimir a inflamação pós-operatória 11).
A comparação de resultados de longo prazo entre a inserção primária de LIO na infância versus a inserção secundária de LIO após manejo da afacia é uma questão importante na pesquisa de PFV. Espera-se que os dados de acompanhamento estendido do estudo PEDIG estabeleçam critérios de indicação de inserção de LIO específicos para PFV 6)7).
A avaliação não invasiva do PFV usando câmera de fundo de olho de ângulo amplo e OCT de segmento anterior está avançando. Particularmente, a OCT de segmento anterior é útil para avaliação morfológica do cone lenticular posterior e catarata subcapsular posterior, bem como para planejamento pré-operatório.
