A doença de Norrie (Norrie disease; ND) é uma doença genética recessiva ligada ao cromossomo X causada por mutações no gene NDP (Xp11.4-p11.3). Manifesta-se ao nascimento ou logo após com displasia retiniana bilateral, geralmente levando à cegueira. Cerca de 30% dos casos apresentam perda auditiva ou deficiência intelectual.
Em 1961, a oftalmologista dinamarquesa Mette Warburg descreveu pela primeira vez como uma síndrome. Recebeu o nome do oftalmologista dinamarquês Gordon Norrie (1855–1941).
A doença de Norrie é o fenótipo mais grave dentro das “retinopatias associadas ao NDP”. Este espectro inclui as seguintes doenças 1).
A prevalência exata é desconhecida, mas mais de 400 casos foram relatados. Não há associação com etnia ou raça específica. A penetrância é de 100% em meninos afetados. Mais de 75 mutações patogênicas são conhecidas no gene NDP.
Devido à herança recessiva ligada ao X, a doença ocorre quase exclusivamente em meninos. As mulheres são portadoras, mas geralmente assintomáticas. Raramente, mulheres com achados oculares leves ou perda auditiva parcial foram relatadas devido à inativação não aleatória do cromossomo X ou consanguinidade.
A maioria dos pacientes nasce cego ou perde a visão no início da vida. Frequentemente é detectado aos 2-3 meses de idade devido à má fixação ou reflexo pupilar branco.
Os achados oculares na doença de Norrie são geralmente bilaterais e simétricos. Vários achados aparecem com a progressão da doença.
Fase inicial a ativa
Reflexo pupilar branco (pseudoglioma): Massa elevada acinzentada-amarelada atrás do cristalino, composta por aglomerados de células retinianas imaturas.
Descolamento de retina: Descolamento parcial a total que progride nos primeiros meses de vida.
Microftalmia: Pode estar presente ao nascimento.
Atrofia da íris e sinéquias: Pode haver sinéquias anteriores e posteriores com câmara anterior rasa.
Fase tardia
Catarata: Opacificação progressiva do cristalino.
Câmara anterior rasa e glaucoma: Quando o cristalino pressiona por trás, a câmara anterior colapsa, causando glaucoma secundário.
Opacificação corneana e degeneração em faixa da córnea: A córnea torna-se opaca e leitosa.
Phthisis bulbi: O globo ocular encolhe e afunda na órbita.
A câmara anterior rasa é um prenúncio de glaucoma e opacidade da córnea, exigindo exames regulares.
A maioria dos pacientes nasce com audição normal, mas a perda auditiva neurossensorial progressiva começa na puberdade (mediana de 12 anos). Inicialmente é uma perda auditiva leve em altas frequências, podendo haver longos períodos de platô ou melhora parcial, mas aos 35 anos torna-se uma perda auditiva grave envolvendo todas as frequências.
A causa da doença de Norrie é uma mutação no gene NDP. Não há fatores de risco conhecidos além da genética.
O gene NDP codifica a proteína Norrin, que está envolvida na sinalização molecular essencial para o desenvolvimento normal dos vasos sanguíneos da retina e do ouvido interno (consulte a seção Fisiopatologia para detalhes).
Existem mais de 75 mutações patogênicas no gene NDP. A gravidade da doença varia de acordo com o tipo de mutação.
Mesmo dentro de famílias com a mesma mutação genética, há variação fenotípica, e diferenças entre os dois olhos do mesmo indivíduo foram relatadas. Acredita-se que interações entre genes e fatores ambientais estejam envolvidas.
Em lactentes com os seguintes achados oculares, suspeite de doença de Norrie:
Se a condição intraocular não estiver clara pelos achados do segmento anterior, a ultrassonografia modo B confirma descolamento de retina ou hemorragia sub-retiniana. A TC é útil para diferenciar de retinoblastoma.
O diagnóstico definitivo é feito por teste genético molecular do gene NDP. Mutações patogênicas podem ser identificadas em cerca de 95% dos homens afetados.
Se a mutação causadora foi identificada na família, o teste genético pré-natal por amostragem de vilosidades coriônicas é possível2). Também há relatos de detecção de descolamento de retina intrauterino por ultrassonografia fetal2).
As principais doenças a serem consideradas no diagnóstico diferencial de pupila branca são listadas abaixo.
| Doenças diferenciais | Pontos de diferenciação |
|---|---|
| Retinoblastoma | Detecção de cálcio por ultrassom |
| FEVR | Mesmo mutações no NDP podem causar forma leve |
| Persistência hiperplásica do vítreo primário | Geralmente unilateral |
Além disso, é necessário o diagnóstico diferencial com retinopatia da prematuridade, doença de Coats, uveíte, trissomia 13 e síndrome de Walker-Warburg.
Na doença de Norrie, os seguintes achados de imagem foram relatados:
Jokela et al. (2022) relataram realce de gadolínio em múltiplos nervos cranianos em um homem finlandês de 45 anos com doença de Norrie4). Também foi observado aumento de proteína no líquido cefalorraquidiano (1.066 mg/L; faixa normal 150–450 mg/L).
O prognóstico visual na doença de Norrie é geralmente ruim, e não há tratamento curativo estabelecido.
A câmara anterior rasa é um sinal de alerta para o desenvolvimento de glaucoma e opacidade corneana, exigindo exames regulares para determinar o momento da intervenção. Uma vez que a córnea se torna opaca, não há tratamento eficaz.
Justin et al. (2024) relataram um caso de feto com teste genético positivo submetido a ultrassonografia transabdominal com 32 semanas, detectando descolamento retiniano total bilateral intrauterino2). Após parto prematuro com 37 semanas, foi realizado exame sob anestesia, mas havia descolamento retiniano total bilateral inoperável.
Por outro lado, em relatos anteriores, o parto prematuro planejado com 34 semanas, fotocoagulação a laser da retina e injeção intravítrea de anti-VEGF resultaram em acuidade visual de 20/80 em ambos os olhos após 8 anos2). Também foi relatada acuidade visual de 20/100 em ambos os olhos após fotocoagulação a laser ao nascimento2).
Na doença de Norrie típica, o prognóstico visual é ruim. No entanto, em casos que combinaram diagnóstico pré-natal com parto precoce planejado e fotocoagulação a laser da retina imediatamente após o nascimento, foi relatada preservação da visão de 20/80 a 20/100 2). Se o descolamento de retina estiver completo no útero, a intervenção se torna difícil.
O gene NDP é um gene de 28 kb que codifica a proteína Norrina, composta por 133 aminoácidos. A Norrina consiste em dois domínios principais: um peptídeo sinal N-terminal e um motivo de nó de cistina altamente conservado 1).
Mutações na região do nó de cistina causam displasia retiniana mais grave (doença de Norrie). Por outro lado, mutações fora do nó são mais frequentemente encontradas na FEVR, onde a retina está presente, mas a vascularização é incompleta 1).
A norrina liga-se ao recetor Frizzled-4 (FZD4) e ativa a via de sinalização Norrin Wnt-β-catenina juntamente com os correceptores TSPAN-12 e LRP-5 1)3). Esta via é essencial para os seguintes processos:
O distúrbio do desenvolvimento vascular da retina é a essência desta doença. Secundariamente, ocorre proliferação fibrovascular intraocular, causando pupila branca devido ao tecido proliferativo atrás do cristalino e descolamento da retina. Quando o cristalino é comprimido por trás, a câmara anterior colapsa e ocorre glaucoma. Finalmente, ocorre opacidade da córnea e a visão é perdida.
A estria vascular da cóclea depende da sinalização Norrin-FZD4-Wnt para manter a sua estrutura vascular. Em modelos de ratinhos, a estria vascular perinatal é normal, mas depois surgem progressivamente capilares anormais dilatados, que regridem quase completamente após perda celular e alargamento do espaço intersticial 3). Com a degeneração da estria vascular, as células ciliadas externas diminuem e, em fases tardias, os neurónios do gânglio espiral e as células ciliadas internas também degeneram 3). A função vestibular não é afetada 3).
Ambas estão incluídas no espetro da retinopatia associada ao NDP causada por mutações no gene NDP 1). A Doença de Norrie está frequentemente associada a mutações no motivo do nó de cisteína, sendo a forma mais grave, apresentando displasia retiniana e cegueira. A FEVR está frequentemente associada a mutações fora do nó, onde a retina está presente mas a vascularização periférica é incompleta. Na FEVR, frequentemente não há sintomas sistémicos.
Pauzuolyte et al. (2023) relataram sucesso na restauração da formação de microvasos na retina neural e na cóclea através da administração intravenosa do vetor viral adeno-associado 9 (AAV9) em camundongos knockout para Ndp1).
Este estudo sugere a possibilidade de tratar lesões vasculares tanto na retina quanto no ouvido interno através da restauração da função da norina. Ensaios clínicos para aplicação em humanos ainda não foram realizados.
Em um modelo de retinopatia induzida por oxigênio em camundongos, a injeção intravítrea única da proteína norina demonstrou promover o recrescimento vascular e reduzir a perda de neurônios na retina interna1). Em um modelo de retinopatia diabética, foi relatado que a norina exógena restaura as junções das células endoteliais da retina através da via de sinalização Wnt e repara a ruptura da barreira hematorretiniana1).
Barkovich et al. (2025) relataram a presença de reforço coclear bilateral na RM em uma criança de 3 anos com doença de Norrie e audição normal3). Esse achado precede a perda auditiva neurossensorial, e é considerado um potencial biomarcador para seleção de candidatos à terapia gênica e monitoramento da eficácia do tratamento.
