Bệnh Norrie (Norrie disease; ND) là bệnh di truyền lặn liên kết nhiễm sắc thể X do đột biến gen NDP (Xp11.4-p11.3). Biểu hiện lúc sinh hoặc ngay sau sinh với loạn sản võng mạc hai bên, thường dẫn đến mù lòa. Khoảng 30% trường hợp có kèm giảm thính lực hoặc chậm phát triển tâm thần.
Năm 1961, bác sĩ nhãn khoa người Đan Mạch Mette Warburg lần đầu tiên mô tả như một hội chứng. Được đặt theo tên bác sĩ nhãn khoa người Đan Mạch Gordon Norrie (1855–1941).
Bệnh Norrie là kiểu hình nặng nhất trong “bệnh võng mạc liên quan NDP”. Phổ này bao gồm các bệnh sau 1).
Tỷ lệ hiện mắc chính xác chưa rõ, nhưng hơn 400 ca đã được báo cáo. Không liên quan đến dân tộc hay chủng tộc cụ thể. Tỷ lệ thâm nhập 100% ở trẻ nam bị ảnh hưởng. Hơn 75 đột biến gây bệnh đã được biết đến trên gen NDP.
Do di truyền lặn liên kết X, bệnh hầu như chỉ xảy ra ở trẻ nam. Nữ giới là người mang gen nhưng thường không có triệu chứng. Hiếm gặp, đã báo cáo nữ giới có biểu hiện mắt nhẹ hoặc giảm thính lực một phần do bất hoạt nhiễm sắc thể X không ngẫu nhiên hoặc hôn nhân cận huyết.
Hầu hết bệnh nhân bị mù bẩm sinh hoặc mất thị lực sớm sau sinh. Thường được phát hiện lúc 2-3 tháng tuổi do cố định thị giác kém hoặc đồng tử trắng.
Các dấu hiệu mắt trong bệnh Norrie thường hai bên và đối xứng. Nhiều dấu hiệu xuất hiện khi bệnh tiến triển.
Giai đoạn sớm đến hoạt động
Đồng tử trắng (giả u nguyên bào võng mạc): Khối nhô cao màu xám vàng sau thủy tinh thể, bao gồm các đám tế bào võng mạc chưa trưởng thành.
Bong võng mạc: Bong một phần đến toàn bộ tiến triển trong vài tháng đầu sau sinh.
Nhãn cầu nhỏ (microphthalmia): Có thể có ngay từ khi sinh.
Teo mống mắt và dính mống mắt: Có thể kèm dính trước và sau với tiền phòng nông.
Giai đoạn muộn
Đục thủy tinh thể: Đục thủy tinh thể tiến triển.
Tiền phòng nông và glôcôm: Khi thủy tinh thể đè từ phía sau, tiền phòng xẹp, gây glôcôm thứ phát.
Đục giác mạc và thoái hóa dải giác mạc: Giác mạc trở nên đục như sữa.
Nhãn cầu teo (Phthisis bulbi): Nhãn cầu co nhỏ và lõm vào hốc mắt.
Tiền phòng nông là dấu hiệu báo trước của bệnh tăng nhãn áp và đục giác mạc, cần được kiểm tra định kỳ.
Hầu hết bệnh nhân sinh ra với thính lực bình thường, nhưng điếc thần kinh giác quan tiến triển bắt đầu ở tuổi dậy thì (trung bình 12 tuổi). Ban đầu là điếc nhẹ ở tần số cao, có thể có giai đoạn ổn định kéo dài hoặc cải thiện một phần, nhưng đến 35 tuổi trở thành điếc nặng ảnh hưởng đến tất cả các tần số.
Nguyên nhân của bệnh Norrie là đột biến gen NDP. Không có yếu tố nguy cơ nào được biết ngoài di truyền.
Gen NDP mã hóa protein Norrin, tham gia vào quá trình truyền tín hiệu phân tử cần thiết cho sự phát triển bình thường của mạch máu võng mạc và tai trong (xem phần Sinh lý bệnh để biết chi tiết).
Có hơn 75 đột biến gây bệnh trong gen NDP. Mức độ nghiêm trọng của bệnh khác nhau tùy theo loại đột biến.
Ngay cả trong cùng một gia đình có cùng đột biến gen, vẫn có sự khác biệt về kiểu hình, và sự khác biệt giữa hai mắt của cùng một người cũng đã được báo cáo. Tương tác giữa các gen và yếu tố môi trường được cho là có liên quan.
Ở trẻ sơ sinh có các dấu hiệu mắt sau đây, nghi ngờ bệnh Norrie:
Nếu tình trạng nội nhãn không rõ ràng từ các dấu hiệu đoạn trước, siêu âm chế độ B xác nhận bong võng mạc hoặc xuất huyết dưới võng mạc. CT hữu ích để phân biệt với u nguyên bào võng mạc.
Chẩn đoán xác định được thực hiện bằng xét nghiệm di truyền phân tử gen NDP. Các đột biến gây bệnh có thể được xác định ở khoảng 95% nam giới bị ảnh hưởng.
Nếu đột biến gây bệnh đã được xác định trong gia đình, có thể thực hiện xét nghiệm di truyền trước sinh bằng sinh thiết gai nhau2). Cũng có báo cáo về việc phát hiện bong võng mạc trong tử cung bằng siêu âm thai nhi2).
Dưới đây là các bệnh chính cần chẩn đoán phân biệt khi có đồng tử trắng.
| Bệnh cần phân biệt | Điểm phân biệt |
|---|---|
| U nguyên bào võng mạc | Phát hiện canxi bằng siêu âm |
| FEVR | Ngay cả đột biến NDP cũng có thể gây thể nhẹ |
| Tồn tại thể thủy tinh nguyên phát tăng sản | Thường một bên |
Ngoài ra, cần phân biệt với bệnh võng mạc trẻ sinh non, bệnh Coats, viêm màng bồ đào, hội chứng trisomy 13 và hội chứng Walker-Warburg.
Trong bệnh Norrie, các hình ảnh sau đây đã được báo cáo:
Jokela và cộng sự (2022) đã báo cáo trường hợp ngấm thuốc gadolinium ở nhiều dây thần kinh sọ ở một nam giới Phần Lan 45 tuổi mắc bệnh Norrie4). Cũng ghi nhận tăng protein dịch não tủy (1.066 mg/L; khoảng bình thường 150–450 mg/L).
Tiên lượng thị lực trong bệnh Norrie thường xấu và chưa có phương pháp điều trị triệt để.
Tiền phòng nông là dấu hiệu báo trước của glôcôm và đục giác mạc, cần khám định kỳ để xác định thời điểm can thiệp. Một khi giác mạc đã đục, không có phương pháp điều trị hiệu quả.
Justin và cộng sự (2024) đã báo cáo trường hợp thai nhi có xét nghiệm di truyền dương tính được siêu âm qua bụng ở tuần thứ 32, phát hiện bong võng mạc toàn bộ hai bên trong tử cung2). Sau khi sinh non ở tuần thứ 37, tiến hành khám dưới gây mê, nhưng phát hiện bong võng mạc toàn bộ hai bên không thể phẫu thuật.
Mặt khác, trong các báo cáo trước đây, sinh non có kế hoạch ở tuần thứ 34 kết hợp với quang đông võng mạc bằng laser và tiêm nội nhãn kháng VEGF đã duy trì thị lực 20/80 ở cả hai mắt sau 8 năm2). Cũng có báo cáo đạt thị lực 20/100 ở cả hai mắt sau quang đông laser khi sinh2).
Trong bệnh Norrie điển hình, tiên lượng thị lực kém. Tuy nhiên, trong các trường hợp kết hợp chẩn đoán trước sinh với sinh non có kế hoạch và quang đông võng mạc bằng laser ngay sau sinh, đã có báo cáo bảo tồn được thị lực từ 20/80 đến 20/100 2). Nếu bong võng mạc đã hoàn toàn trong tử cung, can thiệp sẽ khó khăn.
Gen NDP là gen dài 28 kb mã hóa protein Norrin gồm 133 axit amin. Norrin bao gồm hai vùng chính: peptide tín hiệu đầu N và motif nút cystine được bảo tồn cao 1).
Các đột biến ở vùng nút cystine gây ra loạn sản võng mạc nặng hơn (bệnh Norrie). Trong khi đó, các đột biến ngoài nút thường gặp hơn trong FEVR, nơi võng mạc tồn tại nhưng mạch máu không hoàn chỉnh 1).
Norrin liên kết với thụ thể Frizzled-4 (FZD4) và kích hoạt con đường tín hiệu Norrin Wnt-β-catenin cùng với các đồng thụ thể TSPAN-12 và LRP-5 1)3). Con đường này cần thiết cho các quá trình sau:
Rối loạn phát triển mạch máu võng mạc là bản chất của bệnh này. Thứ phát, xảy ra tăng sinh xơ mạch trong mắt, gây đồng tử trắng do mô tăng sinh sau thủy tinh thể và bong võng mạc. Khi thủy tinh thể bị nén từ phía sau, tiền phòng xẹp và xảy ra glôcôm. Cuối cùng, xuất hiện đục giác mạc và mất thị lực.
Vân mạch máu ốc tai phụ thuộc vào tín hiệu Norrin-FZD4-Wnt để duy trì cấu trúc mạch máu. Trên mô hình chuột, vân mạch máu chu sinh bình thường, nhưng sau đó xuất hiện dần các mao mạch bất thường giãn rộng, và thoái triển gần như hoàn toàn sau khi mất tế bào và mở rộng khoảng kẽ 3). Khi vân mạch máu thoái hóa, tế bào lông ngoài giảm, và ở giai đoạn muộn, tế bào thần kinh hạch xoắn ốc và tế bào lông trong cũng thoái hóa 3). Chức năng tiền đình không bị ảnh hưởng 3).
Cả hai đều nằm trong phổ bệnh võng mạc liên quan đến NDP do đột biến gen NDP 1). Bệnh Norrie thường liên quan đến đột biến ở motif nút cystein, là dạng nặng nhất với biểu hiện loạn sản võng mạc và mù lòa. FEVR thường liên quan đến đột biến ngoài nút, võng mạc tồn tại nhưng mạch máu ngoại vi không hoàn chỉnh. Trong FEVR, thường không có triệu chứng toàn thân.
Pauzuolyte và cộng sự (2023) đã báo cáo thành công trong việc phục hồi sự hình thành vi mạch ở võng mạc thần kinh và ốc tai thông qua tiêm tĩnh mạch vector virus liên quan đến adeno 9 (AAV9) trên chuột knockout Ndp1).
Nghiên cứu này cho thấy khả năng điều trị các tổn thương mạch máu ở cả võng mạc và tai trong bằng cách phục hồi chức năng norin. Các thử nghiệm lâm sàng ứng dụng trên người vẫn chưa được thực hiện.
Trong mô hình bệnh võng mạc do oxy gây ra ở chuột, tiêm nội nhãn một lần protein norin đã được chứng minh là thúc đẩy tái phát triển mạch máu và giảm mất tế bào thần kinh ở võng mạc bên trong1). Trong mô hình bệnh võng mạc tiểu đường, norin ngoại sinh được báo cáo là phục hồi các điểm nối tế bào nội mô võng mạc thông qua con đường tín hiệu Wnt và sửa chữa sự phá vỡ hàng rào máu-võng mạc1).
Barkovich và cộng sự (2025) đã báo cáo sự hiện diện của tăng cường ốc tai hai bên trên MRI ở một trẻ 3 tuổi mắc bệnh Norrie với thính lực bình thường3). Phát hiện này xảy ra trước khi mất thính lực thần kinh giác quan, và được xem xét như một dấu ấn sinh học tiềm năng để lựa chọn ứng viên cho liệu pháp gen và theo dõi hiệu quả điều trị.
