Die Norrie-Krankheit (Norrie disease; ND) ist eine X-chromosomal rezessiv vererbte Erkrankung, die durch Mutationen im NDP-Gen (Xp11.4-p11.3) verursacht wird. Bei der Geburt oder kurz danach zeigt sich eine bilaterale Netzhautdysplasie, die in der Regel zur Erblindung führt. Etwa 30 % der Fälle entwickeln zusätzlich Hörverlust und geistige Entwicklungsstörungen.
1961 wurde das Syndrom erstmals von der dänischen Augenärztin Mette Warburg beschrieben. Es wurde nach dem dänischen Augenarzt Gordon Norrie (1855–1941) benannt.
Die Norrie-Krankheit ist der schwerste Phänotyp innerhalb der „NDP-assoziierten Retinopathie“. Dieses Spektrum umfasst die folgenden Erkrankungen1).
Die genaue Prävalenz ist unbekannt, aber es wurden über 400 Fälle berichtet. Es besteht keine Assoziation mit bestimmten ethnischen Gruppen oder Rassen. Bei betroffenen Jungen beträgt die Penetranz 100 %. Für das NDP-Gen sind mehr als 75 pathogene Mutationen bekannt.
Aufgrund des X-chromosomal-rezessiven Erbgangs tritt die Erkrankung fast ausschließlich bei Jungen auf. Frauen sind Überträgerinnen, bleiben aber in der Regel asymptomatisch. Selten wurden Frauen mit leichten Augenveränderungen oder teilweisem Hörverlust berichtet, bedingt durch nicht-zufällige X-Inaktivierung oder Blutsverwandtschaft.
Die meisten Patienten sind von Geburt an blind oder verlieren ihr Sehvermögen früh im Leben. Oft wird die Erkrankung im Alter von 2–3 Monaten aufgrund von Fixationsschwäche oder Leukokorie entdeckt.
Die Augenveränderungen bei der Norrie-Krankheit sind in der Regel beidseitig und symmetrisch. Mit fortschreitendem Krankheitsstadium zeigen sich vielfältige Befunde.
Frühes bis aktives Stadium
Weiße Pupille (Pseudoglioma): Hinter der Linse findet sich eine gräulich-gelbe, erhabene Masse. Sie besteht aus Ansammlungen unreifer Netzhautzellen.
Netzhautablösung: Eine partielle bis vollständige Ablösung schreitet in den ersten Lebensmonaten fort.
Mikrophthalmus: Kann bereits bei der Geburt vorhanden sein.
Irisatrophie und -verwachsungen: Mit vorderen und hinteren Synechien, die zu einer flachen Vorderkammer führen können.
Endstadium
Katarakt: Die Linsentrübung schreitet fort.
Flache Vorderkammer/Glaukom: Wenn die Linse von hinten gedrückt wird, kollabiert die Vorderkammer und es entsteht ein sekundäres Glaukom.
Hornhauttrübung/bandförmige Hornhautdegeneration: Die Hornhaut trübt sich milchig weiß.
Phthisis bulbi: Der Augapfel schrumpft und sinkt in die Augenhöhle ein.
Eine flache Vorderkammer ist ein Vorbote für die Entwicklung eines Glaukoms und einer Hornhauttrübung; regelmäßige Untersuchungen sind erforderlich.
Die meisten Patienten werden mit normalem Hörvermögen geboren, aber ab der Pubertät (Median 12 Jahre) beginnt eine progressive sensorineurale Schwerhörigkeit. Anfangs handelt es sich um eine leichte Hochtonschwerhörigkeit, die lange stabile Phasen oder teilweise Erholung aufweisen kann, aber bis zum Alter von 35 Jahren zu einer schweren panfrequenten Schwerhörigkeit führt.
Die Ursache des Norrie-Syndroms ist eine Mutation im NDP-Gen. Es sind keine anderen Risikofaktoren als genetische bekannt.
Das NDP-Gen kodiert das Norrin-Protein, das an der molekularen Signalübertragung beteiligt ist, die für die normale Entwicklung der Netzhaut- und Innenohrgefäße unerlässlich ist (siehe Abschnitt „Pathophysiologie“ für Details).
Es gibt über 75 pathogene Mutationen im NDP-Gen. Der Schweregrad variiert je nach Mutationstyp.
Innerhalb von Familien mit derselben Genmutation gibt es phänotypische Unterschiede, und auch zwischen dem rechten und linken Auge derselben Person wurden Unterschiede berichtet. Es wird vermutet, dass Gen-Gen-Interaktionen und Umweltfaktoren eine Rolle spielen.
Bei Säuglingen mit den folgenden Augenmerkmalen ist eine Norrie-Krankheit zu vermuten.
Wenn der intraokulare Zustand aufgrund von Befunden im vorderen Augenabschnitt unklar ist, wird mittels B-Bild-Sonographie eine Netzhautablösung oder subretinale Blutung bestätigt. Die CT ist nützlich zur Abgrenzung vom Retinoblastom.
Die definitive Diagnose erfolgt durch molekulargenetische Untersuchung des NDP-Gens. Bei etwa 95% der betroffenen Männer kann eine pathogene Variante identifiziert werden.
Wenn die ursächliche Mutation in der Familie bekannt ist, ist eine pränatale genetische Untersuchung durch Chorionzottenbiopsie möglich 2). Es gibt auch Berichte über den Nachweis einer intrauterinen Netzhautablösung mittels fetalem Ultraschall 2).
Die wichtigsten Differenzialdiagnosen, die eine weiße Pupille zeigen, sind im Folgenden aufgeführt.
| Differenzialdiagnose | Differenzialkriterien |
|---|---|
| Retinoblastom | Kalziumnachweis im Ultraschall |
| FEVR | Auch milde Form bei NDP-Mutation |
| Persistierender hyperplastischer primärer Glaskörper | Meist einseitig |
Darüber hinaus ist eine Abgrenzung zur Frühgeborenenretinopathie, Morbus Coats, Uveitis, Trisomie 13 und Walker-Warburg-Syndrom erforderlich.
Bei der Norrie-Krankheit wurden folgende bildgebende Befunde berichtet.
Jokela et al. (2022) berichteten über einen 45-jährigen finnischen Mann mit Norrie-Krankheit, bei dem eine Gadolinium-Anreicherung mehrerer Hirnnerven festgestellt wurde4). Zudem wurde ein erhöhtes Protein im Liquor cerebrospinalis festgestellt (1.066 mg/L; Referenzbereich 150–450 mg/L).
Die Sehprognose der Norrie-Krankheit ist im Allgemeinen schlecht, und eine kurative Behandlung ist nicht etabliert.
Eine flache Vorderkammer ist ein Vorbote für die Entwicklung von Glaukom und Hornhauttrübung. Regelmäßige Untersuchungen sind erforderlich, um den richtigen Zeitpunkt für eine therapeutische Intervention zu bestimmen. Sobald die Hornhaut getrübt ist, gibt es keine wirksame Behandlung.
Justin et al. (2024) berichteten über einen Fall, bei dem bei einem Fötus mit positivem Gentest in der 32. Schwangerschaftswoche eine transabdominale Ultraschalluntersuchung durchgeführt wurde und eine beidseitige vollständige Netzhautablösung im Uterus festgestellt wurde 2). Nach einer Frühgeburt in der 37. Woche wurde eine Untersuchung unter Narkose durchgeführt, die jedoch eine inoperable beidseitige vollständige Netzhautablösung ergab.
Andererseits gibt es in der Vergangenheit Berichte über Fälle, bei denen durch eine geplante Frühgeburt in der 34. Woche sowie Laser-Photokoagulation der Netzhaut und intravitreale Injektion von Anti-VEGF-Medikamenten die Sehkraft nach 8 Jahren auf beiden Augen bei 20/80 erhalten blieb 2). Es gibt auch Berichte, bei denen durch eine Laser-Photokoagulation bei der Geburt ein Sehvermögen von 20/100 auf beiden Augen erreicht wurde 2).
Bei typischem Morbus Norrie ist die Sehprognose schlecht. Es gibt jedoch Berichte, dass in Fällen mit geplanter Frühgeburt nach pränataler Diagnose und unmittelbar nach der Geburt durchgeführter Laser-Photokoagulation der Netzhaut ein Sehvermögen von 20/80 bis 20/100 erhalten werden konnte 2). Wenn sich die Netzhautablösung bereits im Mutterleib vollständig entwickelt hat, ist ein Eingriff schwierig.
Das NDP-Gen ist ein 28 kb großes Gen, das das Norrin-Protein mit 133 Aminosäuren kodiert. Norrin besteht aus zwei Hauptdomänen: einem N-terminalen Signalpeptid und einem hochkonservierten Cystin-Knoten-Motiv 1).
Mutationen in der Cystin-Knoten-Region führen zu einer schwereren Netzhautdysplasie (Morbus Norrie). Mutationen außerhalb des Knotens hingegen treten häufiger bei FEVR auf, wobei die Netzhaut vorhanden, aber die Vaskularisierung unvollständig ist 1).
Norrin bindet an den Frizzled-4-Rezeptor (FZD4) und aktiviert zusammen mit den Korezeptoren TSPAN-12 und LRP-5 den Norrin-Wnt-β-Catenin-Signalweg 1)3). Dieser Weg ist für die folgenden Prozesse unerlässlich.
Die gestörte Entwicklung der Netzhautgefäße ist das Wesen dieser Erkrankung. Sekundär kommt es zu einer intraokularen fibrovaskulären Proliferation, die zu einem weißen Pupillenreflex durch proliferatives Gewebe auf der hinteren Linsenfläche und zu einer Netzhautablösung führt. Wenn die Linse von hinten komprimiert wird, kollabiert die Vorderkammer und es entwickelt sich ein Glaukom. Schließlich kommt es zu einer Hornhauttrübung und zum Verlust des Sehvermögens.
Die Stria vascularis der Cochlea ist auf den Norrin-FZD4-Wnt-Signalweg angewiesen, um ihre Gefäßstruktur aufrechtzuerhalten. In Mausmodellen ist die Stria vascularis perinatal normal, aber danach treten fortschreitend erweiterte abnormale Kapillaren auf, die nach Zellverlust und Erweiterung des Interstitialraums fast vollständig zurückgebildet werden 3). Mit der Degeneration der Stria vascularis nehmen die äußeren Haarzellen ab, und in späteren Stadien degenerieren auch die Spiralganglienneuronen und die inneren Haarzellen 3). Die Vestibularfunktion ist nicht betroffen 3).
Beide gehören zum Spektrum der NDP-assoziierten Retinopathie, die durch NDP-Genmutationen verursacht wird 1). Morbus Norrie tritt häufiger bei Mutationen im Cystin-Knoten-Motiv auf und ist die schwerste Form mit Netzhautdysplasie und Erblindung. FEVR tritt häufiger bei Mutationen außerhalb des Knotens auf; die Netzhaut ist vorhanden, aber die periphere Vaskularisation ist unvollständig. FEVR geht oft ohne systemische Symptome einher.
Pauzuolyte et al. (2023) berichteten, dass die intravenöse Verabreichung des Adeno-assoziierten Virusvektors 9 (AAV9) bei Ndp-Knockout-Mäusen die Wiederherstellung der Mikrogefäßbildung in der neuralen Netzhaut und der Cochlea erfolgreich ermöglichte 1).
Diese Studie zeigt, dass die Wiederherstellung der Norrin-Funktion möglicherweise sowohl die Netzhaut- als auch die Innenohr-Gefäßläsionen behandeln kann. Klinische Studien für die Anwendung beim Menschen wurden noch nicht durchgeführt.
Im Mausmodell der Sauerstoff-induzierten Retinopathie wurde gezeigt, dass eine einzelne intravitreale Injektion von Norrin-Protein das Gefäßwachstum fördert und den Verlust von Nervenzellen in der inneren Netzhaut reduziert1). Im diabetischen Retinopathie-Modell wurde berichtet, dass exogenes Norrin über den Wnt-Signalweg die Verbindungen der retinalen Endothelzellen wiederherstellt und die Störung der Blut-Retina-Schranke repariert1).
Barkovich et al. (2025) berichteten über einen 3-jährigen Jungen mit Norrie-Krankheit und normalem Hörvermögen, bei dem die MRT eine bilaterale Cochlea-Verstärkung zeigte3). Dieser Befund trat vor der sensorineuralen Schwerhörigkeit auf und wird als potenzieller Biomarker für die Auswahl von Kandidaten für die Gentherapie und die Überwachung des Therapieerfolgs diskutiert.
