La enfermedad de Norrie (ND) es un trastorno genético recesivo ligado al cromosoma X causado por mutaciones en el gen NDP (Xp11.4-p11.3). Se presenta con displasia retiniana bilateral al nacer o poco después, generalmente llevando a la ceguera. Alrededor del 30% de los casos se complican con pérdida auditiva y discapacidad intelectual.
En 1961, la oftalmóloga danesa Mette Warburg la reportó por primera vez como un síndrome. Lleva el nombre del oftalmólogo danés Gordon Norrie (1855–1941).
La enfermedad de Norrie es el fenotipo más grave dentro de las “retinopatías relacionadas con NDP”. Este espectro incluye las siguientes enfermedades 1).
Se desconoce la prevalencia exacta, pero se han reportado más de 400 casos. No hay asociación con etnias o razas específicas. La penetrancia es del 100% en varones afectados. Se conocen más de 75 mutaciones patogénicas en el gen NDP.
Debido a la herencia recesiva ligada al X, ocurre casi exclusivamente en varones. Las mujeres son portadoras pero generalmente asintomáticas. Raramente, se han reportado mujeres con hallazgos oculares leves o pérdida auditiva parcial debido a inactivación no aleatoria del cromosoma X o consanguinidad.
La mayoría de los pacientes son ciegos congénitamente o pierden la visión temprano en la vida. A menudo se descubre a los 2-3 meses de edad debido a mala fijación o leucocoria.
Los hallazgos oculares en la enfermedad de Norrie suelen ser bilaterales y simétricos. A medida que la enfermedad progresa, se presentan diversos hallazgos.
Etapa temprana a activa
Leucocoria (seudoglioma): Masa elevada grisácea-amarillenta detrás del cristalino, compuesta por agregados de células retinianas inmaduras.
Desprendimiento de retina: Desprendimiento parcial a completo que progresa en los primeros meses de vida.
Microftalmía: Puede estar presente al nacer.
Atrofia del iris y sinequias: Puede presentar sinequias anteriores y posteriores, dando lugar a una cámara anterior poco profunda.
Etapa terminal
Catarata: Opacificación progresiva del cristalino.
Cámara anterior poco profunda y glaucoma: La cámara anterior colapsa cuando el cristalino es presionado desde atrás, causando glaucoma secundario.
Opacidad corneal y queratopatía en banda: La córnea se vuelve de color blanco lechoso.
Fisis bulbar: El ojo se encoge y se hunde en la órbita.
La cámara anterior poco profunda es un signo de glaucoma inminente y opacidad corneal, y se requieren exámenes regulares.
Muchos pacientes nacen con audición normal, pero la hipoacusia neurosensorial progresiva comienza en la adolescencia (mediana de edad 12 años). Inicialmente es una hipoacusia leve de altas frecuencias, y aunque pueden ocurrir mesetas prolongadas o recuperación parcial, a los 35 años se vuelve severa y afecta todas las frecuencias.
La enfermedad de Norrie es causada por mutaciones en el gen NDP. No se conocen factores de riesgo distintos a los genéticos.
El gen NDP codifica la proteína Norrina, que participa en la señalización molecular esencial para el desarrollo normal de los vasos sanguíneos de la retina y el oído interno (ver sección de fisiopatología para más detalles).
Existen más de 75 mutaciones patogénicas en el gen NDP. La gravedad de la enfermedad varía según el tipo de mutación.
Incluso dentro de familias con la misma mutación genética, hay variabilidad en el fenotipo, y se han reportado diferencias entre los ojos izquierdo y derecho de un mismo individuo. Se sospecha la participación de interacciones entre genes y factores ambientales.
Se debe sospechar enfermedad de Norrie en lactantes con los siguientes hallazgos oculares:
Si los hallazgos del segmento anterior no revelan la condición intraocular, la ecografía en modo B puede confirmar desprendimiento de retina o hemorragia subretiniana. La TC es útil para diferenciar del retinoblastoma.
El diagnóstico definitivo se realiza mediante pruebas genéticas moleculares del gen NDP. Se pueden identificar variantes patogénicas en aproximadamente el 95% de los varones afectados.
Si se ha identificado la mutación causal en la familia, es posible realizar pruebas genéticas prenatales mediante muestreo de vellosidades coriónicas 2). También hay informes de detección de desprendimiento de retina intrauterino mediante ecografía fetal 2).
Los principales diagnósticos diferenciales de leucocoria se enumeran a continuación.
| Diagnóstico Diferencial | Puntos Clave de Diferenciación |
|---|---|
| Retinoblastoma | Detección de calcio en ecografía |
| FEVR | Forma leve también asociada con mutaciones NDP |
| Vítreo Primario Hiperplásico Persistente | Generalmente unilateral |
Además, es necesario el diagnóstico diferencial con retinopatía del prematuro, enfermedad de Coats, uveítis, trisomía 13 y síndrome de Walker-Warburg.
En la enfermedad de Norrie se han reportado los siguientes hallazgos de imagen:
Jokela et al. (2022) reportaron realce con gadolinio de múltiples pares craneales en un hombre finlandés de 45 años con enfermedad de Norrie4). También se observó elevación de proteínas en el líquido cefalorraquídeo (1,066 mg/L; rango de referencia 150–450 mg/L).
El pronóstico visual de la enfermedad de Norrie es generalmente malo y no se ha establecido un tratamiento curativo.
La cámara anterior poco profunda es un signo de glaucoma inminente y opacidad corneal, y se requieren exámenes regulares para determinar el momento de la intervención. Una vez que la córnea se vuelve opaca, no existe un tratamiento eficaz.
Justin et al. (2024) reportaron un caso de un feto con prueba genética positiva en quien la ecografía transabdominal a las 32 semanas detectó desprendimiento retiniano total bilateral intrauterino2). Tras el parto prematuro a las 37 semanas, el examen bajo anestesia reveló desprendimiento retiniano total bilateral inoperable.
Por otro lado, un informe previo describió un caso en el que el parto prematuro planificado a las 34 semanas combinado con fotocoagulación con láser e inyección intravítrea de anti-VEGF resultó en una agudeza visual de 20/80 en ambos ojos después de 8 años2). Otro informe logró 20/100 en ambos ojos con fotocoagulación con láser al nacer2).
En la enfermedad de Norrie típica, el pronóstico visual es malo. Sin embargo, en casos que combinan el parto temprano planificado mediante diagnóstico prenatal y la fotocoagulación con láser de la retina inmediatamente después del nacimiento, se ha informado la preservación de la visión de 20/80 a 20/100 2). La intervención es difícil si el desprendimiento de retina ya está completo en el útero.
El gen NDP es un gen de 28 kb que codifica la proteína Norrina, compuesta por 133 aminoácidos. La Norrina comprende dos dominios principales: un péptido señal N-terminal y un motivo de nudo de cistina altamente conservado 1).
Las mutaciones en la región del nudo de cistina causan displasia retiniana más grave (enfermedad de Norrie). Por el contrario, las mutaciones fuera del nudo se encuentran a menudo en FEVR, donde la retina está presente pero la vascularización es incompleta 1).
La norrina se une al receptor Frizzled-4 (FZD4) y, junto con los correceptores TSPAN-12 y LRP-5, activa la vía de señalización Norrin Wnt-β-catenina 1)3). Esta vía es esencial para los siguientes procesos:
El trastorno del desarrollo vascular retiniano es la esencia de esta enfermedad. Secundariamente, se produce una proliferación fibrovascular intraocular, causando leucocoria y desprendimiento de retina debido al tejido proliferativo en la superficie posterior del cristalino. Cuando el cristalino se comprime desde atrás, la cámara anterior colapsa, lo que lleva a glaucoma. Finalmente, se produce opacidad corneal, resultando en pérdida de la visión.
La estría vascular de la cóclea depende de la señalización Norrin-FZD4-Wnt para mantener su estructura vascular. En modelos de ratón, la estría vascular es normal en el período perinatal, pero posteriormente aparecen capilares anormales progresivamente dilatados, que conducen a pérdida celular, agrandamiento del espacio intersticial y, finalmente, regresión casi completa 3). La degeneración de la estría vascular se acompaña de una disminución de las células ciliadas externas y, más tarde, las neuronas del ganglio espiral y las células ciliadas internas también degeneran 3). La función vestibular no se ve afectada 3).
Ambas están incluidas en el espectro de retinopatía relacionada con NDP causada por mutaciones en el gen NDP 1). La enfermedad de Norrie a menudo se asocia con mutaciones en el motivo del nudo de cistina y es la forma más grave, presentando displasia retiniana y ceguera. La FEVR a menudo se asocia con mutaciones fuera del nudo, donde la retina está presente pero la vascularización periférica es incompleta. La FEVR a menudo no presenta síntomas sistémicos.
Pauzuolyte et al. (2023) informaron la restauración exitosa de la formación microvascular en la retina neural y la cóclea después de la administración intravenosa del vector de virus adenoasociado 9 (AAV9) en ratones knockout para Ndp1).
Este estudio sugiere que restaurar la función de norrina puede tratar las lesiones vasculares tanto en la retina como en el oído interno. Aún no se han realizado ensayos clínicos para su aplicación en humanos.
En un modelo de retinopatía inducida por oxígeno en ratones, una única inyección intravítrea de la proteína norrina promovió el recrecimiento vascular y redujo la pérdida neuronal en la retina interna1). En un modelo de retinopatía diabética, se ha informado que la norrina exógena restaura las uniones de las células endoteliales de la retina a través de la vía de señalización Wnt y repara la ruptura de la barrera hematorretiniana1).
Barkovich et al. (2025) informaron de un realce coclear bilateral en RM en un niño de 3 años con enfermedad de Norrie y audición normal3). Sugieren que este hallazgo precede a la hipoacusia neurosensorial y podría servir como biomarcador para la selección de candidatos y el seguimiento del tratamiento en la terapia génica.
