بیماری نوری (Norrie disease; ND) یک بیماری ژنتیکی وابسته به X مغلوب است که در اثر جهش در ژن NDP (Xp11.4-p11.3) ایجاد میشود. این بیماری در بدو تولد یا اندکی پس از آن با دیسپلازی دوطرفه شبکیه تظاهر میکند و معمولاً به نابینایی منجر میشود. حدود ۳۰٪ موارد با کمشنوایی یا اختلال رشد ذهنی همراه است.
در سال ۱۹۶۱، متخصص چشم پزشک دانمارکی، Mette Warburg، اولین بار این بیماری را به عنوان یک سندرم گزارش کرد. این بیماری به افتخار چشمپزشک دانمارکی Gordon Norrie (۱۸۵۵–۱۹۴۱) نامگذاری شده است.
بیماری نوری شدیدترین فنوتیپ در طیف «رتینوپاتیهای وابسته به NDP» است. این طیف شامل بیماریهای زیر میشود1):
شیوع دقیق نامشخص است، اما بیش از ۴۰۰ مورد گزارش شده است. ارتباطی با قومیت یا نژاد خاصی ندارد. در پسران مبتلا، نفوذ ژن ۱۰۰٪ است. بیش از ۷۵ جهش بیماریزا در ژن NDP شناخته شده است.
به دلیل وراثت وابسته به X مغلوب، این بیماری تقریباً منحصراً در پسران رخ میدهد. زنان ناقل هستند اما معمولاً بدون علامت میباشند. به ندرت، به دلیل غیرفعالسازی غیرتصادفی کروموزوم X یا ازدواج فامیلی، زنان با علائم خفیف چشمی یا کمشنوایی نسبی گزارش شدهاند.
بیشتر بیماران از بدو تولد نابینا هستند یا در اوایل زندگی بینایی خود را از دست میدهند. اغلب در ۲ تا ۳ ماهگی به دلیل عدم تثبیت نگاه یا مردمک سفید تشخیص داده میشوند.
یافتههای چشمی در بیماری نوری معمولاً دو طرفه و متقارن هستند. با پیشرفت مراحل بیماری، یافتههای متنوعی بروز میکند.
مرحله اولیه تا فعال
مردک سفید (شبه گلیوما): یک توده برجسته زرد مایل به خاکستری در پشت عدسی مشاهده میشود. این توده از تودههای سلولهای شبکیه نابالغ تشکیل شده است.
جداشدگی شبکیه: جداشدگی جزئی تا کامل در ماههای اول زندگی پیشرفت میکند.
میکروفتالمی (کوچکی چشم): ممکن است از بدو تولد وجود داشته باشد.
آتروفی و چسبندگی عنبیه: همراه با چسبندگی قدامی و خلفی، ممکن است باعث اتاق قدامی کم عمق شود.
مرحله نهایی
آب مروارید: کدر شدن عدسی پیشرفت میکند.
اتاق قدامی کم عمق و گلوکوم: هنگامی که عدسی از پشت فشرده میشود، اتاق قدامی فرو میریزد و گلوکوم ثانویه ایجاد میشود.
کدر شدن قرنیه و دژنراسیون نواری قرنیه: قرنیه به رنگ سفید شیری کدر میشود.
فتیز بولبی (چروکیدگی چشم): چشم جمع شده و در حدقه فرو میرود.
اتاق قدامی کم عمق نشانهای از بروز همزمان گلوکوم و کدورت قرنیه است و نیاز به معاینات منظم دارد.
بیشتر بیماران با شنوایی طبیعی متولد میشوند، اما از نوجوانی (میانه ۱۲ سال) کمشنوایی حسیعصبی پیشرونده شروع میشود. در مراحل اولیه، کمشنوایی خفیف در فرکانسهای بالا است و ممکن است دورههای طولانی توقف یا بهبود نسبی دیده شود، اما تا ۳۵ سالگی به کمشنوایی شدید در تمام باندهای فرکانسی تبدیل میشود.
علت بیماری نوری جهش در ژن NDP است. هیچ عامل خطر شناخته شده غیر از وراثت وجود ندارد.
ژن NDP پروتئین نورین را کد میکند که در انتقال سیگنال مولکولی ضروری برای رشد طبیعی عروق شبکیه و گوش داخلی نقش دارد (برای جزئیات به بخش «پاتوفیزیولوژی» مراجعه کنید).
بیش از ۷۵ جهش بیماریزا در ژن NDP وجود دارد. شدت بیماری بسته به نوع جهش متفاوت است.
حتی در خانوادههایی با جهش ژنی یکسان، تنوع فنوتیپی وجود دارد و حتی بین دو چشم یک فرد نیز تفاوت گزارش شده است. تعاملات بین ژنی و عوامل محیطی احتمالاً نقش دارند.
در نوزادانی که یافتههای چشمی زیر را دارند، باید به بیماری نوری مشکوک شد:
اگر وضعیت داخل چشم با معاینه بخش قدامی مشخص نباشد، سونوگرافی B-mode برای تأیید جداشدگی شبکیه یا خونریزی زیر شبکیه انجام میشود. سیتی اسکن برای افتراق از رتینوبلاستوما مفید است.
تشخیص قطعی با آزمایش ژنتیک مولکولی ژن NDP انجام میشود. در حدود 95٪ از مردان مبتلا، جهشهای بیماریزا قابل شناسایی است.
در صورتی که جهش عامل بیماری در خانواده شناسایی شده باشد، آزمایش ژنتیکی قبل از تولد با نمونهبرداری از پرزهای جفتی امکانپذیر است2). همچنین گزارشهایی از تشخیص جداشدگی شبکیه داخل رحمی با سونوگرافی جنین وجود دارد2).
بیماریهای اصلی افتراقی که با مردمک سفید تظاهر میکنند در زیر آورده شده است.
| بیماری افتراقی | نکات افتراقی |
|---|---|
| رتینوبلاستوما | تشخیص کلسیفیکاسیون در سونوگرافی |
| FEVR | جهش NDP نیز میتواند باعث فرم خفیف شود |
| باقیمانده هیپرپلازی زجاجیه اولیه | معمولاً یک طرفه |
علاوه بر این، تشخیص افتراقی با رتینوپاتی نوزادان نارس، بیماری کوتس، یووئیت، تریزومی ۱۳ و سندرم واکر-واربورگ ضروری است.
در بیماری نوری، یافتههای تصویربرداری زیر گزارش شده است.
Jokela و همکاران (2022) در یک مرد فنلاندی ۴۵ ساله مبتلا به بیماری نوری، تقویت گادولینیوم در چندین عصب مغزی را گزارش کردند4). افزایش پروتئین مایع مغزی-نخاعی (۱۰۶۶ میلیگرم در لیتر؛ محدوده طبیعی ۱۵۰-۴۵۰ میلیگرم در لیتر) نیز مشاهده شد.
پیشآگهی بینایی در بیماری نوری عموماً ضعیف است و درمان قطعی وجود ندارد.
اتاق قدامی کم عمق نشانهای از گلوکوم و کدورت قرنیه است و برای تعیین زمان مداخله درمانی، معاینات منظم ضروری است. هنگامی که قرنیه کدر شود، درمان مؤثری وجود ندارد.
Justin و همکاران (2024) موردی از جنین با آزمایش ژنتیکی مثبت را گزارش کردند که در هفته ۳۲ سونوگرافی ترانسآبدومینال انجام شد و جداشدگی کامل دو طرفه شبکیه در رحم تشخیص داده شد2). پس از زایمان زودرس در هفته ۳۷، معاینه تحت بیهوشی انجام شد، اما جداشدگی کامل دو طرفه شبکیه غیرقابل جراحی بود.
از سوی دیگر، در گزارشهای گذشته، زایمان زودرس برنامهریزی شده در هفته ۳۴ همراه با فتوکواگولاسیون لیزری شبکیه و تزریق داخل زجاجیهای داروی ضد VEGF منجر به حفظ دید ۲۰/۸۰ در هر دو چشم پس از ۸ سال شده است2). همچنین گزارش شده است که فتوکواگولاسیون لیزری در بدو تولد منجر به دید ۲۰/۱۰۰ در هر دو چشم شده است2).
در بیماری نوری معمولی، پیشآگهی بینایی ضعیف است. با این حال، در مواردی که زایمان زودهنگام برنامهریزی شده با تشخیص قبل از تولد و لیزر فوتوکواگولاسیون شبکیه بلافاصله پس از تولد ترکیب شده است، بینایی 20/80 تا 20/100 حفظ شده است2). اگر جداشدگی شبکیه در رحم کامل شده باشد، مداخله دشوار است.
ژن NDP یک ژن 28 کیلوبازی است که پروتئین نورین (Norrin) متشکل از 133 اسید آمینه را کد میکند. نورین از دو دامنه اصلی تشکیل شده است: یک پپتید سیگنال N ترمینال و یک موتیف گره سیستئینی بسیار حفاظت شده1).
جهش در ناحیه گره سیستئینی باعث دیسپلازی شدیدتر شبکیه (بیماری نوری) میشود. در مقابل، جهشهای خارج از گره بیشتر در FEVR دیده میشوند، جایی که شبکیه وجود دارد اما عروقیسازی ناقص است1).
نورین به گیرنده Frizzled-4 (FZD4) متصل شده و همراه با گیرندههای کمکی TSPAN-12 و LRP-5، مسیر سیگنالدهی Norrin Wnt-β-کاتنین را فعال میکند 1)3). این مسیر برای فرآیندهای زیر ضروری است:
اختلال در توسعه عروق شبکیه اساس این بیماری است. به طور ثانویه، تکثیر فیبروواسکولار داخل چشمی رخ میدهد که منجر به لکوس کوری (سفیدی مردمک) به دلیل بافت تکثیری پشت عدسی و جداشدگی شبکیه میشود. هنگامی که عدسی از پشت فشرده میشود، اتاق قدامی فرو میریزد و گلوکوم ایجاد میشود. در نهایت، کدورت قرنیه رخ داده و بینایی از دست میرود.
استریا واسکولاریس حلزون برای حفظ ساختار عروقی خود به سیگنال Norrin-FZD4-Wnt وابسته است. در مدلهای موشی، استریا واسکولاریس در دوره پریناتال طبیعی است، اما پس از آن مویرگهای غیرطبیعی بزرگ شده ظاهر میشوند و پس از کاهش سلولی و بزرگ شدن فضای بینابینی، تقریباً به طور کامل پسرفت میکند 3). با تحلیل استریا واسکولاریس، سلولهای مویی خارجی کاهش مییابند و در مراحل بعد، نورونهای گانگلیون مارپیچی و سلولهای مویی داخلی نیز تحلیل میروند 3). عملکرد دهلیزی تحت تأثیر قرار نمیگیرد 3).
هر دو در طیف رتینوپاتی مرتبط با NDP ناشی از جهش در ژن NDP قرار میگیرند 1). بیماری نوری اغلب با جهش در موتیف گره سیستئینی همراه است و شدیدترین نوع با دیسپلازی شبکیه و نابینایی است. FEVR اغلب با جهشهای خارج از گره همراه است و شبکیه وجود دارد اما عروقی شدن محیطی ناقص است. FEVR اغلب بدون علائم سیستمیک است.
Pauzuolyte و همکاران (2023) گزارش کردند که با تزریق داخل وریدی وکتور ویروس وابسته به آدنو (AAV9) به موشهای ناک اوت Ndp، توانستند تشکیل رگهای خونی کوچک در شبکیه عصبی و حلزون گوش را بازیابی کنند 1).
این مطالعه نشان میدهد که بازگرداندن عملکرد نورین میتواند ضایعات عروقی هم در شبکیه و هم در گوش داخلی را درمان کند. هنوز کارآزمایی بالینی برای کاربرد در انسان انجام نشده است.
در مدل رتینوپاتی ناشی از اکسیژن در موش، نشان داده شده است که یک تزریق داخل زجاجیهای پروتئین نورین باعث افزایش رشد مجدد عروق و کاهش از دست دادن سلولهای عصبی در شبکیه داخلی میشود 1). در مدل رتینوپاتی دیابتی، گزارش شده است که نورین برونزا از طریق مسیر سیگنالینگ Wnt اتصالات سلولهای اندوتلیال شبکیه را ترمیم کرده و اختلال سد خونی-شبکیه را برطرف میکند 1).
Barkovich و همکاران (2025) گزارش کردند که در یک کودک 3 ساله مبتلا به بیماری نوری با شنوایی طبیعی، تقویت دوطرفه حلزون در MRI مشاهده شد 3). این یافته قبل از کاهش شنوایی حسی-عصبی رخ داده است و میتواند به عنوان نشانگر زیستی برای انتخاب کاندیدهای ژن درمانی و پایش اثربخشی درمان مورد استفاده قرار گیرد.
