La malattia di Norrie (Norrie disease; ND) è una malattia genetica recessiva legata all’X causata da mutazioni nel gene NDP (Xp11.4-p11.3). Alla nascita o subito dopo, si presenta con displasia retinica bilaterale, che di solito porta alla cecità. Circa il 30% dei casi presenta anche perdita dell’udito e disturbi dello sviluppo mentale.
Nel 1961, l’oftalmologa danese Mette Warburg la descrisse per la prima volta come sindrome. Prende il nome dall’oftalmologo danese Gordon Norrie (1855–1941).
La malattia di Norrie è il fenotipo più grave all’interno delle “retinopatie associate a NDP”. Questo spettro include le seguenti malattie1).
La prevalenza esatta è sconosciuta, ma sono stati riportati oltre 400 casi. Non è associata a specifici gruppi etnici o razziali. Nei maschi affetti, la penetranza è del 100%. Sono note più di 75 mutazioni patogene nel gene NDP.
A causa dell’ereditarietà recessiva legata all’X, colpisce quasi esclusivamente i maschi. Le femmine sono portatrici ma generalmente asintomatiche. Raramente, sono state segnalate femmine con lievi segni oculari o perdita uditiva parziale a causa di inattivazione non casuale del cromosoma X o consanguineità.
La maggior parte dei pazienti è cieca dalla nascita o perde la vista nella prima infanzia. Spesso viene scoperta entro 2-3 mesi dalla nascita a causa di scarsa fissazione visiva o leucocoria.
I reperti oculari della malattia di Norrie sono solitamente bilaterali e simmetrici. Con la progressione della malattia si manifestano reperti vari.
Fase iniziale-attiva
Leucocoria (pseudoglioma): massa grigio-giallastra rilevata dietro il cristallino. Costituita da aggregati di cellule retiniche immature.
Distacco di retina: distacco parziale o completo che progredisce nei primi mesi di vita.
Microftalmia: può essere presente dalla nascita.
Atrofia e sinechie dell’iride: con sinechie anteriori e posteriori, può presentare camera anteriore poco profonda.
Fase terminale
Cataratta: progressiva opacità del cristallino.
Camera anteriore poco profonda e glaucoma: quando il cristallino comprime posteriormente, la camera anteriore collassa, causando glaucoma secondario.
Opacità corneale e degenerazione corneale a banda: la cornea diventa opaca di colore bianco latte.
Fthisi bulbi: il bulbo oculare si contrae e si retrae nell’orbita.
La camera anteriore poco profonda è un segno premonitore di glaucoma e opacità corneale concomitanti, pertanto sono necessari esami regolari.
Molti pazienti nascono con udito normale, ma durante l’adolescenza (età mediana 12 anni) inizia una perdita uditiva neurosensoriale progressiva. Inizialmente si tratta di una lieve perdita uditiva alle alte frequenze, con lunghi periodi di stasi o parziale recupero, ma entro i 35 anni si sviluppa una grave perdita uditiva su tutte le frequenze.
La causa della malattia di Norrie è una mutazione del gene NDP. Non sono noti fattori di rischio diversi da quelli genetici.
Il gene NDP codifica per la proteina norrina, coinvolta nella segnalazione molecolare essenziale per il normale sviluppo dei vasi retinici e cocleari (per i dettagli, vedere la sezione «Fisiopatologia»).
Esistono oltre 75 mutazioni patogene del gene NDP. La gravità varia a seconda del tipo di mutazione.
Anche all’interno di famiglie con la stessa mutazione genetica, il fenotipo può variare, e sono state riportate differenze anche tra l’occhio destro e sinistro della stessa persona. Si ipotizza il coinvolgimento di interazioni geniche e fattori ambientali.
Nei neonati con i seguenti reperti oculari, sospettare la malattia di Norrie.
Se le condizioni intraoculari non sono chiare all’esame del segmento anteriore, utilizzare l’ecografia in modalità B per confermare il distacco di retina o l’emorragia sottoretinica. La TC è utile per la diagnosi differenziale con il retinoblastoma.
La diagnosi definitiva si basa sull’analisi molecolare del gene NDP. Circa il 95% degli uomini affetti presenta una variante patogena identificabile.
Se la mutazione causale è stata identificata nella famiglia, è possibile eseguire un test genetico prenatale tramite prelievo dei villi coriali 2). Sono stati riportati casi di distacco di retina intrauterino rilevato tramite ecografia fetale 2).
Le principali diagnosi differenziali che si presentano con leucocoria sono elencate di seguito.
| Diagnosi differenziale | Punti chiave per la diagnosi differenziale |
|---|---|
| Retinoblastoma | Rilevamento di calcio all’ecografia |
| FEVR | Forma lieve anche con mutazione NDP |
| Persistenza del vitreo primario iperplastico | Di solito unilaterale |
Inoltre, è necessaria la diagnosi differenziale con retinopatia del prematuro, malattia di Coats, uveite, trisomia 13 e sindrome di Walker-Warburg.
Nella malattia di Norrie sono stati riportati i seguenti reperti di imaging.
Jokela et al. (2022) hanno riportato potenziamento con gadolinio di multipli nervi cranici in un uomo finlandese di 45 anni affetto da malattia di Norrie4). È stato inoltre osservato un aumento delle proteine nel liquido cerebrospinale (1.066 mg/L; valore normale 150-450 mg/L).
La prognosi visiva nella malattia di Norrie è generalmente sfavorevole e non esiste una terapia curativa consolidata.
La camera anteriore poco profonda è un segno premonitore di glaucoma e opacità corneale; sono necessari esami regolari per determinare il momento opportuno per l’intervento terapeutico. Una volta che la cornea diventa opaca, non esiste un trattamento efficace.
Justin et al. (2024) hanno riportato un caso in cui, a 32 settimane, è stata eseguita un’ecografia transaddominale su un feto con test genetico positivo, rilevando un distacco di retina bilaterale completo in utero2). Dopo un parto pretermine programmato a 37 settimane, è stato effettuato un esame in anestesia, ma il distacco di retina bilaterale completo era inoperabile.
D’altra parte, in un rapporto precedente, un parto pretermine programmato a 34 settimane combinato con fotocoagulazione laser retinica e iniezione intravitreale di anti-VEGF ha permesso di mantenere un’acuità visiva di 20/80 in entrambi gli occhi dopo 8 anni 2). Esiste anche un rapporto in cui è stata ottenuta un’acuità visiva di 20/100 in entrambi gli occhi con fotocoagulazione laser alla nascita 2).
Nella malattia di Norrie tipica, la prognosi visiva è sfavorevole. Tuttavia, in casi con parto programmato precoce grazie a diagnosi prenatale e fotocoagulazione laser retinica subito dopo la nascita, è stato riportato il mantenimento di una visione di 20/80–20/100 2). Se il distacco di retina è già completo in utero, l’intervento è difficile.
Il gene NDP è un gene di 28 kb che codifica per la proteina Norrin, composta da 133 amminoacidi. La Norrin è costituita da due domini principali: un peptide segnale N-terminale e un motivo a nodo di cistina altamente conservato 1).
Le mutazioni nella regione del nodo di cistina causano una displasia retinica più grave (malattia di Norrie). Al contrario, le mutazioni al di fuori del nodo si riscontrano più spesso nella FEVR, dove la retina è presente ma la vascolarizzazione è incompleta 1).
La Norrin si lega al recettore Frizzled-4 (FZD4) e, insieme ai co-recettori TSPAN-12 e LRP-5, attiva la via di segnalazione Norrin-Wnt-β-catenina 1)3). Questa via è essenziale per i seguenti processi.
Il difetto di sviluppo dei vasi retinici è l’essenza di questa malattia. Secondariamente, si verifica una proliferazione fibrovascolare intraoculare, che porta a leucocoria e distacco di retina a causa del tessuto proliferativo sulla superficie posteriore del cristallino. Quando il cristallino viene compresso posteriormente, la camera anteriore collassa e si sviluppa glaucoma. Alla fine, si verifica opacità corneale e perdita della vista.
La stria vascolare cocleare mantiene la struttura vascolare in modo dipendente dal segnale Norrin-FZD4-Wnt. Nei modelli murini, la stria vascolare perinatale è normale, ma successivamente compaiono capillari anomali progressivamente dilatati, che portano a perdita cellulare, espansione dello spazio interstiziale e regressione quasi completa3). Con la degenerazione della stria vascolare, le cellule ciliate esterne diminuiscono e, in fase avanzata, anche i neuroni del ganglio spirale e le cellule ciliate interne degenerano3). La funzione vestibolare non è influenzata3).
Entrambe sono incluse nello spettro della retinopatia associata a NDP causata da mutazioni del gene NDP1). La malattia di Norrie è spesso associata a mutazioni nel motivo del nodo di cistina e rappresenta la forma più grave, con displasia retinica e cecità. La FEVR è più spesso associata a mutazioni al di fuori del nodo; la retina è presente ma la vascolarizzazione periferica è incompleta. La FEVR spesso non presenta sintomi sistemici.
Pauzuolyte et al. (2023) hanno riportato il successo nel ripristino della microvascolarizzazione nella retina neurale e nella coclea mediante somministrazione endovenosa del vettore adeno-associato 9 (AAV9) in topi knockout per Ndp1).
Questo studio mostra che il ripristino funzionale della norrina potrebbe trattare le lesioni vascolari sia della retina che dell’orecchio interno. Non sono ancora stati condotti studi clinici per l’applicazione umana.
In un modello murino di retinopatia indotta da ossigeno, è stato dimostrato che una singola iniezione intravitreale di proteina norrina promuove la ricrescita vascolare e riduce la perdita neuronale nella retina interna1). In un modello di retinopatia diabetica, è stato riportato che la norrina esogena ripristina le giunzioni delle cellule endoteliali retiniche attraverso la via di segnalazione Wnt, riparando la rottura della barriera emato-retinica1).
Barkovich et al. (2025) hanno riportato un potenziamento cocleare bilaterale alla RM in un bambino di 3 anni con malattia di Norrie e udito normale3). Questo reperto precede la perdita uditiva neurosensoriale e potrebbe fungere da biomarcatore per la selezione dei candidati alla terapia genica e per il monitoraggio dell’efficacia terapeutica.
