La persistenza del sistema vascolare fetale (PFV) è una malattia oculare congenita in cui il sistema vascolare vitreo formato durante il periodo embrionale non regredisce dopo la nascita e persiste. In passato veniva chiamata «iperplasia persistente del vitreo primario (PHPV)», ma nel 1997 Goldberg la rinominò PFV per descrivere più accuratamente la natura della malattia. Attualmente i due termini sono usati come sinonimi.
Questa malattia è la seconda causa più comune di leucocoria (riflesso pupillare bianco). Il 70-90% dei pazienti è unilaterale e la maggior parte non è ereditaria. Tuttavia, nei casi bilaterali può essere associata a malattie sistemiche come la malattia di Norrie o la trisomia 13. A livello genetico, sono state riportate associazioni con i geni ATOH7 e NDP.
Nei neonati a termine, residui dell’arteria ialoidea si osservano in circa il 3% dei casi, mentre nei prematuri circa il 95% presenta qualche residuo. Tuttavia, la stragrande maggioranza sono residui minori clinicamente insignificanti.
QQual è la differenza tra PHPV e PFV?
A
PHPV è il vecchio nome del PFV, e ora entrambi i termini si riferiscono alla stessa malattia. Nel 1997, Goldberg propose di rinominarla in PFV per descrivere più accuratamente la patologia, e l’attuale nome standard internazionale è PFV. In Giappone, entrambi i nomi sono talvolta usati in modo intercambiabile.
La malattia è classificata in tipo anteriore, posteriore e misto (62%) in base alla sede principale delle lesioni.
Tipo anteriore
Membrana fibrosa retrolenticolare : Causa principale della leucocoria. Una membrana fibrovascolare proliferante aderisce alla capsula posteriore del cristallino.
Allungamento dei processi ciliari : Sotto midriasi, si osservano processi ciliari allungati che si dirigono verso la superficie posteriore del cristallino.
Camera anteriore poco profonda : A causa dello spostamento anteriore del cristallino, la camera anteriore diventa poco profonda.
Punto di Mittendorf : punto di attacco dell’arteria ialoidea residua sulla capsula posteriore del cristallino. Residuo minore osservato nell’1-2% della popolazione generale.
Tipo posteriore
Pieghe retiniche : formazione di pieghe retiniche da trazione che si estendono dal polo posteriore verso la periferia.
Anomalia del nervo ottico : può essere associata a ipoplasia o displasia del nervo ottico.
Papilla di Bergmeister : tessuto gliale residuo sulla papilla ottica.
Distacco di retina : nel tipo posteriore può verificarsi un distacco di retina da trazione.
QQuanto differisce la prognosi visiva tra il tipo anteriore e quello posteriore?
A
Differisce notevolmente. Nel tipo anteriore, la chirurgia del cristallino e la vitrectomia anteriore possono consentire di ottenere una visione utile. Nel tipo posteriore, la macula è spesso coinvolta nella piega retinica o degenerata, e la prognosi visiva è nettamente sfavorevole. La mediana dell’acuità visiva a 5 anni è 20/100 per il tipo anteriore e 20/800 per il tipo posteriore, una differenza significativa1).
L’arteria ialoidea (vitreo primario), che si forma intorno alla 4a settimana di gestazione, regredisce a partire dalla 6a settimana man mano che si forma il vitreo secondario (vitreo trasparente avascolare). Questo processo di regressione richiede apoptosi e attivazione dei macrofagi, ed è stato dimostrato che molecole come Wnt7b, Ang2, p53, VEGF e Arf sono coinvolte. Quando questi segnali sono alterati, la regressione vascolare è incompleta, portando allo sviluppo di PFV.
È stata proposta anche l’ipotesi del mosaicismo somatico, secondo cui mutazioni somatiche post-fertilizzazione potrebbero essere coinvolte in alcuni casi.
In caso di PFV bilaterale, ricercare attivamente una malattia sistemica associata. Le principali malattie note per essere associate sono le seguenti:
Malattia di Norrie : malattia ereditaria legata all’X. Mutazione del gene NDP. Associata a displasia retinica bilaterale, sordità e disabilità intellettiva.
Trisomia 13 (sindrome di Patau) : anomalia cromosomica. Associata a gravi malformazioni sistemiche.
Esame del fondo oculare in midriasi : conferma di reperti caratteristici come membrana fibrovascolare, allungamento dei processi ciliari e pieghe retiniche.
Ecografia oculare (B-scan) : valutazione della struttura del bulbo oculare e della presenza di calcificazioni. La PFV spesso non presenta calcificazioni, mentre la loro presenza suggerisce fortemente un retinoblastoma.
TC : eccellente per rilevare calcificazioni (iperdensità). Nel retinoblastoma, oltre il 90% presenta calcificazioni, ma nella PFV di solito non sono presenti.
RM : utile per valutare i tessuti molli, visualizzare il tratto vascolare vitreale persistente e differenziare da altre patologie. Senza esposizione a radiazioni, è una buona alternativa alla TC.
Elettroretinografia (ERG) : valutazione della funzione retinica, particolarmente utile nella forma posteriore per comprendere la funzione prima dell’intervento chirurgico.
Le principali diagnosi differenziali e i punti chiave per la differenziazione sono mostrati di seguito.
La pupilla bianca (riflesso pupillare bianco) è il segno di emergenza oftalmologica più importante. Poiché è necessaria una diagnosi differenziale con il retinoblastoma, dopo la scoperta è necessario recarsi il prima possibile presso una struttura specialistica di oftalmologia.
Gli obiettivi del trattamento della PFV sono: (1) prevenire complicanze come l’aumento della pressione intraoculare e l’opacità corneale, (2) ottenere e mantenere la migliore acuità visiva possibile, e (3) trattare l’ambliopia.
Per il tipo anteriore, la chirurgia del cristallino e la vitrectomia anteriore sono la base. Per i tipi posteriore e misto, si aggiunge la vitrectomia posteriore. L’approccio chirurgico standard è l’approccio limbare anteriore.
Un intervento precoce è direttamente correlato alla prognosi visiva.
Lo studio del registro della cataratta del PEDIG (Pediatric Eye Disease Investigator Group) (Haider et al., 2024) ha mostrato che i casi operati prima del 77° giorno di vita avevano una probabilità 13 volte maggiore di ottenere un’acuità visiva di conteggio delle dita o migliore rispetto ai casi operati dopo il 77° giorno1).
Estrazione del cristallino : rimozione del cristallino opaco. Nella maggior parte dei casi si lascia l’occhio afachico o, nei bambini, si sceglie la pseudofachia (impianto di lente intraoculare).
Vitrectomia anteriore : resezione della membrana fibrovascolare retro-lenticolare e del vitreo anteriore.
Vitrectomia anteriore : eseguita nel 96% dei casi1).
Gestione del tipo posteriore
Vitrectomia posteriore : rilascio di briglie vitreali trazionanti e pieghe retiniche.
Chirurgia di riattacco retinico : aggiunta in caso di distacco di retina trazionante associato.
Prognosi visiva : il tipo posteriore ha una prognosi significativamente peggiore rispetto al tipo anteriore. Il recupero funzionale è spesso limitato.
Il trattamento dell’ambliopia dopo l’intervento chirurgico (occlusione dell’occhio sano) è essenziale per migliorare la prognosi visiva. Si raccomanda un’occlusione continua a partire dall’età prescolare.
Nel registro PEDIG della cataratta (Haider et al., 2024), su 64 occhi con follow-up a 5 anni, il 48% dei casi ha raggiunto un’acuità visiva (AV) di almeno 20/200 a 5 anni, e solo il 10% ha raggiunto una visione adeguata all’età (20/40 o migliore) 1). L’AV mediana degli occhi afachici era 20/100, mentre quella degli occhi pseudofachici era 20/400 (la pseudofachia nella PFV era significativamente associata a una prognosi peggiore, OR 0,14) 1). L’AV mediana nella forma anteriore era 20/100, mentre nella forma posteriore era 20/800, con quest’ultima significativamente peggiore 1).
QL'intervento chirurgico può portare a una visione normale?
A
L’intervento chirurgico è la migliore opportunità per migliorare la prognosi visiva, ma il recupero di una visione normale è spesso difficile. A 5 anni, solo circa il 10% dei casi raggiunge una visione adeguata all’età (20/40 o migliore) 1). Il grado di recupero visivo varia notevolmente in base al tipo di malattia (forma anteriore/posteriore), ai tempi dell’intervento e alla completezza del trattamento dell’ambliopia.
Intorno alla 4a settimana di gestazione, l’arteria ialoidea, che si dirama dall’arteria carotide interna, entra nella cavità vitreale e forma la maggior parte del vitreo primario. Dopo la 6a settimana, il vitreo secondario, un gel trasparente avascolare, inizia a formarsi dal lato retinico, spingendo il vitreo primario verso la periferia, che quindi regredisce.
Il processo di regressione si completa dalla fine del periodo fetale al periodo postnatale. Normalmente, gli unici residui finali sono il punto di Mittendorf sulla capsula posteriore del cristallino, la papilla di Bergmeister sulla testa del nervo ottico e il canale di Cloquet, che era il percorso dell’arteria ialoidea.
Meccanismi molecolari della regressione incompleta
La regressione dei vasi ialoidei richiede l’apoptosi (morte cellulare programmata) e la fagocitosi da parte dei macrofagi. In questo processo sono coinvolte diverse molecole.
Wnt7b: Segnale principale per l’induzione dell’apoptosi da parte dei macrofagi perivascolari.
Ang2 (Angiopoietina 2): Fattore regolatore angiogenico che promuove la regressione vascolare.
p53: Regolatore dell’apoptosi.
VEGF: Coinvolto nella regolazione dei segnali di sopravvivenza vascolare durante la regressione.
Arf (p19Arf/p14ARF): Coinvolto nell’apoptosi attraverso la via p53.
Quando questi segnali sono alterati, il tessuto fibrovascolare intorno ai vasi ialoidei prolifera in modo anomalo, portando a opacità del cristallino, displasia retinica e microftalmia. La trazione del tessuto residuo porta all’allungamento dei processi ciliari e alla formazione di pieghe retiniche.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Il Pediatric Eye Disease Investigator Group (PEDIG) sta raccogliendo dati su larga scala sulla cataratta congenita, inclusa la PFV, attraverso il suo registro delle cataratte pediatriche.
Lo studio del registro PEDIG di Haider et al. (2024) (64 occhi, 5 anni) ha mostrato un tasso di raggiungimento dell’acuità visiva ≥20/200 del 48%, glaucoma nel 24% e opacità dell’asse visivo nel 15-45%1). Rispetto ai precedenti rapporti monocentrici (studio Bata 33%, studio Anteby 16,7%), il tasso di raggiungimento dell’acuità visiva è migliorato, suggerendo l’efficacia di un intervento precoce e di una gestione postoperatoria sistematica1). Inoltre, la prognosi sfavorevole negli occhi pseudofachici (OR 0,14) è stata dimostrata quantitativamente, il che rappresenta un’importante scoperta per la valutazione delle future strategie chirurgiche (gestione dell’afachia vs impianto di lente intraoculare)1).
Viene studiata la relazione tra microcefalia, microftalmia, corioretinopatia pigmentaria (sindrome MPPC) e PFV. L’analisi genetica molecolare sta progredendo nell’identificazione di mutazioni geniche coinvolte nella regressione dei vasi vitrei.
Molti casi di PFV sono stati considerati non ereditari, ma è stata proposta l’ipotesi che mutazioni somatiche post-zigotiche (mosaicismo) siano coinvolte nell’insorgenza. Con i progressi della tecnologia di sequenziamento di nuova generazione, si prevede che questa ipotesi verrà verificata in futuro.
QÈ possibile che la vista si riprenda in futuro?
A
Al momento, il recupero completo del deficit visivo già instaurato è difficile. Tuttavia, l’accumulo di dati a lungo termine sta ottimizzando i tempi chirurgici e la gestione post-operatoria. Inoltre, la chiarificazione dei meccanismi patogenetici molecolari fa sperare nello sviluppo di futuri bersagli terapeutici.
Haider KM, Freedman SF, Greenwood M, et al. Visual outcomes and complications of surgery for persistent fetal vasculature: a registry study from the Pediatric Eye Disease Investigator Group. Am J Ophthalmol. 2024;260:29-35.
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