La vitreoretinopatia essudativa familiare (Familial Exudative Vitreoretinopathy; FEVR) è una malattia vitreoretinica descritta per la prima volta nel 1969 da Criswick e Schepens. La sua essenza è la malformazione dei vasi retinici che porta ad avascolarità e decorso anomalo dei vasi nella retina periferica. Le lesioni secondarie includono placche essudative retiniche, neovascolarizzazione, emorragie vitreali e distacco di retina. L’aspetto del fondo oculare è simile a quello della retinopatia del prematuro.
È una malattia ereditaria, con quattro geni principali noti: FZD4, LRP5, TSPAN12 e NDP. La modalità di trasmissione è più spesso autosomica dominante, ma esistono anche casi autosomici recessivi e recessivi legati all’X. L’ereditarietà non è sempre evidente e la metà dei casi sono sporadici.
L’incidenza nei neonati è dello 0,11% e l’età media di insorgenza è di 6 anni 1). La modalità di trasmissione più frequente è autosomica dominante (AD), ma sono state riportate anche forme autosomiche recessive (AR) e recessive legate all’X (XLR) 1). Attualmente sono stati identificati più di 11 geni causali, ma le mutazioni note spiegano solo circa il 50% dei casi 1).
Il quadro clinico è asimmetrico tra i pazienti e anche all’interno della stessa famiglia, variando da forme lievi asintomatiche a gravi deficit visivi 1). L’acuità visiva è buona finché non si verifica un distacco di retina, ma una volta grave, diventa spesso refrattaria al trattamento. La diagnosi precoce e il trattamento profilattico influenzano la prognosi.
QLa FEVR ha sempre una storia familiare?
A
Sebbene sia chiamata ‘familiare’, la metà dei casi sono sporadici e la storia familiare è spesso poco chiara. A causa della penetranza incompleta, possono esserci portatori asintomatici di mutazioni in famiglia e il fenotipo può variare notevolmente. L’identificazione di una mutazione tramite test genetico aumenta la certezza diagnostica, ma l’assenza di una mutazione rilevabile non esclude la FEVR.
Molti pazienti sono asintomatici e vengono scoperti durante visite scolastiche o per anamnesi familiare. Molti casi con solo lievi anomalie retiniche periferiche sono asintomatici. La modalità di scoperta varia con l’età.
Leucocoria (pupilla bianca) : osservata nei casi gravi. I neonati vengono spesso portati in visita dopo che la famiglia lo nota.
Riduzione dell’acuità visiva : diventa evidente in caso di ectopia maculare o distacco di retina avanzato.
Strabismo e anisometropia : si verificano a causa di un disturbo funzionale visivo nella prima infanzia. Talvolta scoperto come ambliopia refrattiva.
Errore refrattivo : spesso miopia moderata, si osserva anche astigmatismo.
Disturbo dello sviluppo visivo e ambliopia : possono essere causati da una piega retinica falciforme.
I reperti clinici della FEVR sono classificati in stadi da 1 a 5. È caratteristico il cambiamento del quadro clinico con l’età. Nell’infanzia si manifesta con leucocoria o piega retinica falciforme a causa di alterazioni proliferative o distacco di retina da trazione; nell’infanzia possono verificarsi essudati da neovascolarizzazione o emorragia vitreale.
Il fondo oculare è simile a quello della retinopatia del prematuro (ROP), ma a differenza della ROP, può verificarsi una riproliferazione anche dopo la stabilizzazione postnatale. La frequenza è alta fino a 2-3 anni, ed è importante notare che la riproliferazione può verificarsi anche dopo i 10 anni.
Forma lieve (stadi 1-2)
Zona avascolare periferica : un’area avascolare a forma di V si forma nella periferia temporale. Il reperto più fondamentale.
Rettilineità e trazione vascolare : vicino al confine della zona avascolare, i vasi diventano rettilinei e vengono tirati verso la macula.
Alterazioni a spazzola (brushing) : all’angiografia, una dilatazione a spazzola dei vasi retinici al bordo della zona avascolare è caratteristica.
Ectopia maculare : spostamento laterale della macula per trazione.
Forma grave (stadi 3-5)
Pieghe retiniche: Formazione di pieghe retiniche con alterazioni proliferative. Presenti in circa il 28% dei casi 5).
Neovascolarizzazione ed essudazione: Formazione di nuovi vasi ed essudazione lipidica dalla retina ischemica.
Distacco di retina parziale/totale: Distacco di retina essudativo o tractionale. Presente nel 21–64% dei casi 5).
Leucocoria: Reperto più grave osservato allo stadio 5 (distacco totale).
I dettagli della classificazione in stadi sono mostrati di seguito.
Stadio
Reperti
Principale strategia terapeutica
1
Solo zona avascolare
Osservazione
2
Neovascolarizzazione ed essudazione
Laser / anti-VEGF
3
Distacco di retina periferico
Vitrectomia / cerchiaggio
4
Distacco di retina extramaculare
Vitrectomia
5
Distacco totale di retina
Vitrectomia
I dettagli del fundus includono aree avascolari periferiche, ramificazione eccessiva dei vasi retinici, linearizzazione e incrocio artero-venoso eccessivo. Al polo posteriore si osservano ipoplasia del disco ottico, trazione maculare e ramificazione vascolare eccessiva. L’occlusione incompleta del lato temporale della macula è anche una caratteristica di questa malattia, che può formare un foro retinico nell’area avascolare e portare al distacco di retina.
La maggior parte dei casi di FEVR sono bilaterali, ma sono stati riportati anche casi unilaterali. Boal et al. (2021) hanno riportato un caso di FEVR unilaterale, dimostrando che può presentare un fenotipo clinicamente asimmetrico 5). La gravità può variare notevolmente anche all’interno della stessa famiglia, e un quadro clinico molto asimmetrico è una delle caratteristiche di questa malattia.
I quattro geni principali responsabili della FEVR sono FZD4, LRP5, TSPAN12 e NDP, tutti coinvolti nella via di segnalazione Wnt e essenziali per il normale sviluppo dei vasi retinici. La modalità di ereditarietà è spesso autosomica dominante, ma esistono anche casi autosomici recessivi e recessivi legati all’X.
AD/AR (autosomico)
FZD4: codifica per il recettore Frizzled-4. Ruolo centrale nella via Norrin/β-catenina 1).
LRP5 : co-recettore Wnt. Coinvolto nella maturazione dei capillari 3). Può seguire sia una trasmissione autosomica dominante che recessiva.
TSPAN12 : nel 5,6-8,0% dei pazienti FEVR1). Il 38% delle mutazioni è concentrato nel loop extracellulare 2 (ECL-2) 1).
ZNF408 e KIF11 : altri geni causali.
XLR (recessivo legato all'X)
NDP : codifica per la proteina Norrin. Gene responsabile della FEVR recessiva legata all’X.
Associazione con la malattia di Norrie : le mutazioni di NDP sono anche associate alla malattia di Norrie (cecità, sordità, ritardo mentale), formando uno spettro di malattie.
La presenza di più mutazioni aggrava la malattia. È stato riportato che i casi con doppie mutazioni di LRP5 e TSPAN12 mostrano un fenotipo significativamente più grave rispetto ai casi con una singola mutazione 3).
Nuove mutazioni delezionali di TSPAN12 sono state identificate in pazienti FEVR, suggerendo che le delezioni esoniche potrebbero costituire una parte delle mutazioni di TSPAN12 1).
Mutazione TUBGCP6 : sono stati riportati casi con microcefalia e anomalie vascolari retiniche simili a FEVR2).
Deficit di FADD : sono stati riportati esempi di lesioni vascolari simili a FEVR attraverso un’anomalia della via apoptotica 7).
Penetranza incompleta : il fenotipo può variare notevolmente anche all’interno della stessa famiglia con la stessa mutazione 1, 4).
QÈ possibile diagnosticare la FEVR anche senza trovare una mutazione genetica?
A
Sì, è possibile. Solo circa il 50% dei casi è spiegato da mutazioni note; i restanti sono probabilmente dovuti a mutazioni genetiche non ancora identificate1). In presenza di reperti clinici tipici (area avascolare periferica, aspetto a V all’angiografia, anamnesi familiare), la diagnosi clinica è possibile anche senza mutazione rilevata.
Per la diagnosi di FEVR, l’angiografia con fluoresceina ad ampio campo (FA ad ampio campo) è la più importante. Le anomalie del decorso dei vasi retinici possono essere poco chiare all’oftalmoscopia, ma vengono visualizzate con la FA, risultando utile. La FA è necessaria anche per determinare la presenza di neovascolarizzazione.
FA ad ampio campo: rileva aree avascolari periferiche, perdite vascolari e neovascolarizzazione. Il pattern a V dell’area avascolare e le alterazioni a spazzola dei vasi sono caratteristici1).
Tomografia a coerenza ottica (OCT): valuta la trazione vitreomaculare (VMT), la scomparsa del contorno foveale e la persistenza di una fovea di tipo fetale. Si possono osservare ipoplasia maculare, membrana epiretinica e proliferazione di tessuto gliale peripapillare.
Angiografia con tomografia a coerenza ottica (OCTA): può valutare la riduzione della zona avascolare foveale (FAZ) e la diminuzione della densità vascolare.
Oftalmoscopia: le caratteristiche del fondo oculare includono ramificazione eccessiva dei vasi retinici, raddrizzamento e incroci artero-venosi eccessivi. È essenziale un esame accurato della retina periferica.
RetCam III: utile per lo screening di neonati e lattanti4).
Il sequenziamento dell’intero genoma (WGS) è utile per rilevare varianti del numero di copie (CNV) ed è superiore nel rilevare delezioni di esoni che potrebbero essere trascurate dal sequenziamento mirato convenzionale1).
La FEVR deve essere differenziata dalle seguenti malattie. È particolarmente importante distinguerla da malattie che presentano ipoplasia dei vasi retinici, malattie che causano pieghe retiniche falciformi e dal distacco di retina regmatogeno nei giovani.
Retinopatia del prematuro (ROP) : La presenza o assenza di storia di prematurità è la chiave per la diagnosi differenziale. La FEVR si manifesta anche nei nati a termine e può riproliferare dopo la stabilizzazione postnatale, il che la differenzia.
Persistenza del vitreo primitivo iperplastico (PFV) : da differenziare come causa di pieghe retiniche falciformi. Spesso unilaterale, con un peduncolo vitreale.
Sindrome di Stickler : importante nella diagnosi differenziale del distacco di retina regmatogeno nei giovani.
Retinoschisi congenita : importante nella diagnosi differenziale del distacco di retina regmatogeno nei giovani.
Malattia di Norrie : malattia X-linked recessiva da mutazione NDP. Associata a ritardo mentale e sordità.
Malattia di Coats : unilaterale, più frequente nei maschi. Nessuna storia familiare.
Anche in assenza di sintomi, è importante esaminare il fondo oculare dei familiari per verificare la presenza della malattia. È stata riportata l’utilità di un programma di screening neonatale con RetCam III 4).
QSono necessari esami regolari anche in assenza di sintomi?
A
Sì. La FEVR ha un’alta penetranza incompleta e lesioni possono essere presenti anche in familiari asintomatici. Per i soggetti con storia familiare si raccomanda uno screening a partire dall’infanzia. È stata riportata l’utilità di un programma di screening neonatale con RetCam III 4).
Il trattamento della FEVR viene scelto in modo graduale in base allo stadio della malattia. Una diagnosi precoce e un trattamento preventivo come la fotocoagulazione laser sono cruciali per la prognosi.
1. Gestione dei vizi di refrazione e dell’ambliopia
Nei bambini, in alcuni casi possono essere necessari la correzione dei vizi di refrazione e l’addestramento per l’ambliopia. Sono comuni miopia moderata e astigmatismo; è importante fornire una correzione ottica adeguata e un trattamento per l’ambliopia durante il periodo di sviluppo visivo. In caso di anisometropia, si può considerare l’occlusione dell’occhio sano.
In presenza di neovascolarizzazione retinica o lacerazioni retiniche, si esegue la fotocoagulazione laser intorno alle aree avascolari o alle lacerazioni. La fotocoagulazione delle aree non perfuse è il trattamento standard 4, 6) e mira alla regressione dei neovasi e alla soppressione dell’essudazione. È particolarmente efficace per le lesioni precoci di stadio 1-2.
Vengono utilizzati farmaci anti-VEGF come bevacizumab e ranibizumab3, 4). Sono efficaci contro la neovascolarizzazione e l’essudazione, ma è necessario notare che la monoterapia comporta il rischio di peggiorare le alterazioni trazioniali 3). Sono spesso usati in combinazione con la fotocoagulazione laser.
La vitrectomia viene eseguita per le alterazioni proliferative (membrane proliferative, distacco trazioniale) 3). È indicata per i casi di stadio 3 o superiore. Se il distacco di retina diventa grave, spesso diventa refrattario, quindi si raccomanda un intervento precoce.
Il cerchiaggio sclerale viene scelto per i distacchi di retina associati a lacerazioni periferiche. Anche se la lesione è controllata dal cerchiaggio o dal laser, esiste il rischio di distacco di retina successivo a causa delle alterazioni trazioniali durante la crescita. È essenziale un follow-up a lungo termine durante tutto il periodo di crescita.
QSono necessari esami regolari dopo il trattamento laser?
A
Sì. Nella FEVR è stata riportata una progressione dell’ischemia anche in età adulta. Nei pazienti con doppia mutazione di LRP5 e TSPAN12, è stata riportata una progressione della malattia dopo i 19 anni 3). Anche dopo il trattamento, si raccomanda una gestione oftalmologica regolare per tutta la vita.
6. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato della malattia
L’essenza della FEVR è una formazione incompleta dei vasi retinici dovuta a un’anomalia genetica. I prodotti dei geni causali sono tutti coinvolti nella via di segnalazione Wnt e sono essenziali per il normale sviluppo dei vasi retinici.
Il cuore della patologia della FEVR è una disfunzione della via Norrin/β-catenina1).
Normalmente, la proteina Norrin (codificata da NDP) si lega al recettore FZD4 e attiva la segnalazione Wnt/β-catenina tramite il co-recettore LRP5 e TSPAN12. Questo segnale è essenziale per la formazione e la maturazione dei vasi retinici 1).
Ruolo di TSPAN12: Interagisce con FZD4 nella regione ECL-2 (ansa extracellulare 2) potenziando il segnale 1). Il fatto che il 38% delle mutazioni FEVR sia concentrato in ECL-2 sottolinea l’importanza funzionale di questa regione 1).
Ruolo di LRP5: Funge da co-recettore Wnt ed è coinvolto nella maturazione e stabilizzazione dei capillari 3). La doppia mutazione di LRP5 e TSPAN12 porta a un fenotipo più grave rispetto a una singola mutazione, probabilmente a causa del contemporaneo danneggiamento di più componenti della stessa via di segnalazione 3).
Quando questo segnale è compromesso, la formazione capillare nella periferia retinica è incompleta e si forma un’area avascolare. Quest’area causa ischemia, portando a un aumento di VEGF, neovascolarizzazione, essudazione e trazione.
Nelle lesioni simil-FEVR da deficit di FADD (proteina associata a Fas con dominio di morte), si ritiene che una down-regolazione dell’apoptosi attraverso la via TNFα–FAS–FADD–caspasi porti a sopravvivenza anomala delle cellule endoteliali retiniche, ischemia e neovascolarizzazione7).
Meer et al. (2022) hanno riportato anomalie vascolari retiniche simil-FEVR in pazienti con deficit di FADD 7). Questo esempio mostra l’esistenza di un fenotipo simil-FEVR indipendente dalla via Norrin/FZD4, suggerendo una diversità patologica.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
SZN-413, un agonista specifico del recettore FZD4, ha mostrato un ripristino dello sviluppo vascolare retinico in studi preclinici 4). Attivando direttamente la via Norrin/FZD4, si prevede che corregga la patologia comune a valle delle mutazioni genetiche.
Yang et al. (2025) nel loro rapporto di caso di mutazione FZD4 discutono anche la base teorica di un approccio terapeutico volto a potenziare la segnalazione FZD44).
EMC1 (subunità 1 del complesso della membrana del reticolo endoplasmatico)
EMC1 è stato identificato come un nuovo regolatore della via Wnt4). EMC1 potrebbe essere coinvolto nella stabilità della proteina FZD4 e rappresentare un nuovo bersaglio terapeutico.
Sequenziamento dell’intero genoma (WGS) e identificazione di nuove mutazioni
Il WGS è più sensibile dei metodi convenzionali nella diagnosi genetica della FEVR e può rilevare variazioni del numero di copie come delezioni di esoni1). Svolge un ruolo importante nell’identificazione di nuove mutazioni di delezione di TSPAN12 e nella ricerca di mutazioni genetiche non chiarite1).
È stata riportata l’utilità di un programma di screening neonatale e infantile utilizzando RetCam III4) e si prevede un miglioramento della prognosi grazie alla diagnosi e al trattamento precoci.
