Familial Exudative Vitreoretinopathy (FEVR) adalah penyakit vitreoretina yang dilaporkan oleh Criswick dan Schepens pada tahun 1969. Intinya adalah disgenesis pembuluh darah retina yang menyebabkan area avaskular perifer atau kelainan jalur pembuluh darah, dengan lesi sekunder berupa bercak eksudat retina, neovaskularisasi, perdarahan vitreus, dan ablasi retina. Gambaran fundus mirip dengan retinopati prematuritas.
Penyakit ini bersifat herediter, dengan empat gen penyebab utama yang diketahui: FZD4, LRP5, TSPAN12, dan NDP. Pola pewarisan paling sering autosomal dominan, namun ada juga kasus autosomal resesif dan resesif terkait-X. Seringkali hereditas tidak jelas, dan separuh kasus bersifat sporadis.
Insidensi pada neonatus adalah 0,11%, dan usia onset rata-rata adalah 6 tahun 1). Pola pewarisan terbanyak adalah autosomal dominan (AD), dengan laporan juga untuk autosomal resesif (AR) dan resesif terkait-X (XLR) 1). Lebih dari 11 gen penyebab telah diidentifikasi, tetapi mutasi yang diketahui hanya menjelaskan sekitar 50% kasus 1).
Gambaran klinis asimetris antar pasien maupun dalam keluarga yang sama, bervariasi dari ringan tanpa gejala hingga gangguan penglihatan berat 1). Visus baik selama tidak terjadi ablasi retina, namun jika sudah berat cenderung refrakter. Diagnosis dini dan terapi preventif menentukan prognosis.
Meskipun disebut “familial”, separuh kasus bersifat sporadis dan riwayat keluarga sering tidak jelas. Karena penetrasi tidak lengkap, mungkin ada pembawa mutasi asimtomatik dalam keluarga, dan fenotipe dapat sangat bervariasi. Jika mutasi teridentifikasi melalui tes genetik, diagnosis menjadi lebih pasti, namun tidak ditemukannya mutasi tidak menyingkirkan FEVR.
Banyak pasien tidak menunjukkan gejala, dan sering ditemukan saat pemeriksaan kesehatan sekolah atau riwayat keluarga. Banyak kasus dengan kelainan retina perifer ringan tanpa gejala. Penyebab penemuan bervariasi tergantung usia.
Temuan klinis FEVR diklasifikasikan menjadi stadium 1 hingga 5. Perubahan gambaran klinis sesuai usia merupakan ciri khas. Pada masa bayi, muncul sebagai pupil putih atau lipatan retina berbentuk sabit akibat perubahan proliferatif atau ablasi retina traksional; pada masa kanak-kanak, terjadi eksudat dari neovaskularisasi atau perdarahan vitreus.
Gambaran fundus mirip dengan retinopati prematuritas (ROP), tetapi berbeda dengan ROP, dapat terjadi re-proliferasi meskipun telah tenang setelah lahir. Frekuensi tinggi terutama hingga usia 2-3 tahun, dan penting untuk diketahui bahwa re-proliferasi dapat terjadi bahkan setelah usia 10 tahun.
Ringan (Stadium 1-2)
Area avaskular perifer: Area avaskular berbentuk V terbentuk di perifer temporal. Temuan paling dasar.
Pelurusan dan traksi vaskular: Pembuluh darah menjadi lurus di dekat batas area avaskular, dan tertarik ke arah makula.
Perubahan seperti sikat (brushing): Pada FA, dilatasi pembuluh darah retina seperti sikat di tepi area avaskular merupakan ciri khas.
Pergeseran makula: Pergeseran lateral makula akibat traksi.
Berat (Stadium 3-5)
Lipatan retina: Pembentukan lipatan retina dengan perubahan proliferatif. Ditemukan pada sekitar 28% kasus5).
Neovaskularisasi dan eksudasi: Pembentukan pembuluh darah baru dan eksudasi lipid dari retina iskemik.
Ablasio retina parsial/total: Ablasio retina eksudatif atau traksional. Ditemukan pada 21-64% kasus5).
Refleks pupil putih: Temuan paling berat yang terlihat pada stadium 5 (ablasio total).
Rincian klasifikasi stadium ditunjukkan di bawah ini.
| Stadium | Temuan | Rencana tata laksana utama |
|---|---|---|
| 1 | Hanya area avaskular | Observasi |
| 2 | Neovaskularisasi dan eksudasi | Laser/anti-VEGF |
| 3 | Ablasio retina perifer | Vitrektomi/ buckling sklera |
| 4 | Ablasi retina ekstra makula | Vitrektomi |
| 5 | Ablasi retina total | Vitrektomi |
Temuan detail fundus meliputi area avaskular di perifer, percabangan berlebih pembuluh darah retina, pelurusan, dan persilangan arteri-vena yang berlebihan. Di kutub posterior, terdapat hipoplasia diskus optikus, traksi makula, dan percabangan pembuluh darah berlebih. Malunion makula sisi temporal juga merupakan salah satu ciri penyakit ini, yang dapat membentuk robekan retina di area avaskular dan menyebabkan ablasi retina.
Pada Optical Coherence Tomography (OCT), dapat ditemukan hipoplasia makula, membran epiretina, dan proliferasi jaringan glial peripapiler.
Sebagian besar FEVR bersifat bilateral, namun kasus unilateral juga dilaporkan. Boal dkk. (2021) melaporkan kasus FEVR unilateral, menunjukkan bahwa penyakit ini dapat memiliki fenotip yang asimetris secara klinis 5). Tingkat keparahan dapat sangat bervariasi dalam satu keluarga, dan gambaran klinis yang sangat asimetris merupakan salah satu ciri penyakit ini.
Empat gen utama penyebab FEVR adalah FZD4, LRP5, TSPAN12, dan NDP, yang semuanya terlibat dalam jalur sinyal Wnt dan penting untuk perkembangan normal pembuluh darah retina. Pola pewarisan sebagian besar adalah autosomal dominan, namun ada juga kasus autosomal resesif dan resesif terkait-X.
AD/AR (Autosomal)
FZD4: Mengkode reseptor Frizzled-4. Peran sentral dalam jalur Norrin/β-catenin 1).
LRP5: Ko-reseptor Wnt. Terlibat dalam pematangan kapiler 3). Dapat mengikuti pola pewarisan dominan dan resesif autosomal.
TSPAN12: 5,6-8,0% pasien FEVR 1). 38% mutasi terkonsentrasi pada loop ekstraseluler 2 (ECL-2) 1).
ZNF408 dan KIF11: Gen penyebab lainnya.
XLR (Resesif terkait-X)
NDP: Mengkode protein Norrin. Gen penyebab FEVR resesif terkait-X.
Hubungan dengan penyakit Norrie: Mutasi NDP juga terkait dengan penyakit Norrie (kebutaan, tuli, retardasi mental) dan membentuk spektrum penyakit.
Mutasi ganda memperburuk keparahan. Kasus dengan mutasi ganda LRP5 dan TSPAN12 dilaporkan menunjukkan fenotipe yang secara signifikan lebih parah dibandingkan kasus mutasi tunggal 3).
Mutasi delesi baru pada TSPAN12 telah diidentifikasi pada pasien FEVR, menunjukkan bahwa delesi ekson mungkin merupakan bagian dari mutasi TSPAN12 secara keseluruhan 1).
Ya, dapat didiagnosis. Hanya sekitar 50% kasus yang dapat dijelaskan oleh mutasi yang diketahui, sisanya diduga disebabkan oleh mutasi gen yang belum teridentifikasi 1). Jika terdapat temuan klinis yang khas (area avaskular perifer, temuan FA berbentuk V, riwayat keluarga), diagnosis klinis dapat ditegakkan meskipun mutasi tidak terdeteksi.
Angiografi fluorescein sudut lebar (FA sudut lebar) adalah yang paling penting untuk diagnosis FEVR. Kelainan jalur pembuluh darah retina mungkin tidak jelas pada oftalmoskopi, tetapi terlihat pada FA, sehingga berguna. FA juga diperlukan untuk menentukan ada tidaknya neovaskularisasi.
Whole genome sequencing (WGS) berguna untuk mendeteksi variasi jumlah salinan (CNV), dan unggul dalam mendeteksi delesi ekson yang mungkin terlewatkan oleh sekuensing target konvensional 1).
| Pemeriksaan | Informasi utama | Karakteristik |
|---|---|---|
| FA sudut lebar | Area avaskular dan kebocoran | Andalan diagnostik, semua usia |
| OCT | Lapisan retina dan traksi | Non-invasif, dapat diulang |
| OCTA | Kepadatan kapiler dan FAZ | Tanpa kontras FA |
FEVR perlu dibedakan dari penyakit berikut: penyakit yang menunjukkan hipoplasia pembuluh darah retina, penyakit yang menyebabkan lipatan retina berbentuk sabit, dan ablasi retina regmatogen pada usia muda.
Meskipun tanpa gejala, penting untuk melakukan pemeriksaan fundus pada anggota keluarga untuk memastikan ada tidaknya penyakit. Kegunaan program skrining neonatus menggunakan RetCam III telah dilaporkan 4).
Ya, diperlukan. FEVR memiliki penetrasi tidak sempurna yang tinggi, dan lesi dapat ditemukan pada anggota keluarga tanpa gejala. Skrining sejak bayi dianjurkan bagi mereka dengan riwayat keluarga. Kegunaan program skrining neonatus menggunakan RetCam III telah dilaporkan 4).
Pengobatan FEVR dipilih secara bertahap sesuai stadium. Diagnosis dini dan terapi preventif seperti fotokoagulasi laser sangat mempengaruhi prognosis.
Pada anak-anak, beberapa kasus memerlukan koreksi kelainan refraksi dan latihan ambliopia. Sering disertai miopia sedang atau astigmatisme, dan penting untuk melakukan koreksi kacamata yang tepat serta latihan ambliopia selama periode perkembangan penglihatan. Jika terdapat anisometropia, pertimbangkan penutupan mata sehat.
Jika terdapat neovaskularisasi retina atau robekan retina, dilakukan fotokoagulasi laser di sekitar area avaskular atau robekan. Fotokoagulasi pada area non-perfusi adalah terapi standar 4, 6), yang bertujuan untuk regresi neovaskular dan menekan eksudasi. Efektif terutama pada lesi tahap awal 1-2.
Obat anti-VEGF seperti bevacizumab dan ranibizumab digunakan 3, 4). Efektif terhadap neovaskular dan eksudasi, namun perlu diperhatikan bahwa pemberian tunggal berisiko memperburuk perubahan traksional 3). Sering digunakan bersama fotokoagulasi laser.
Vitrektomi dilakukan untuk perubahan proliferatif (membran proliferatif, ablasi traksional) 3). Diindikasikan pada kasus stadium 3 atau lebih. Karena ablasi retina yang berat cenderung menjadi refrakter, intervensi dini dianjurkan.
Sklera buckling dipilih untuk ablasi retina dengan robekan perifer. Meskipun lesi terkendali dengan buckling atau laser, terdapat risiko ablasi retina di kemudian hari karena perubahan traksional seiring pertumbuhan. Pemantauan jangka panjang selama masa pertumbuhan sangat penting.
Ya, diperlukan. Pada FEVR, perburukan iskemia telah dilaporkan bahkan setelah dewasa. Pada kasus dengan mutasi ganda LRP5 dan TSPAN12, penyakit dilaporkan berkembang setelah usia 19 tahun 3), dan manajemen oftalmologi rutin seumur hidup dianjurkan bahkan setelah terapi.
Inti dari FEVR adalah ketidakmampuan pembentukan pembuluh darah retina akibat kelainan genetik. Semua produk gen penyebab terlibat dalam jalur sinyal Wnt dan sangat penting untuk perkembangan normal pembuluh darah retina.
Inti patofisiologi FEVR adalah disfungsi jalur Norrin/β-catenin 1).
Dalam keadaan normal, protein Norrin (dikode oleh NDP) berikatan dengan reseptor FZD4, mengaktifkan sinyal Wnt/β-catenin melalui ko-reseptor LRP5 dan TSPAN12. Sinyal ini penting untuk pembentukan dan pematangan pembuluh darah retina 1).
Ketika sinyal ini terganggu, pembentukan kapiler di perifer retina menjadi tidak sempurna, sehingga terbentuk area avaskular. Area avaskular menyebabkan iskemia, meningkatkan VEGF, dan mengakibatkan neovaskularisasi, eksudasi, dan traksi.
Pada lesi mirip FEVR akibat defisiensi FADD (Fas-associated protein with death domain), penurunan regulasi apoptosis melalui jalur TNFα–FAS–FADD–kaspase diduga menyebabkan kelangsungan hidup abnormal sel endotel pembuluh darah retina, iskemia, dan pembentukan pembuluh darah baru 7).
Meer dkk. (2022) melaporkan kelainan pembuluh darah retina mirip FEVR pada pasien dengan defisiensi FADD 7). Contoh ini menunjukkan adanya fenotip mirip FEVR yang independen dari jalur Norrin/FZD4, menunjukkan keragaman patofisiologi.
SZN-413, agonis spesifik untuk reseptor FZD4, menunjukkan pemulihan perkembangan pembuluh darah retina dalam studi praklinis 4). Dengan mengaktifkan langsung jalur Norrin/FZD4, diharapkan dapat memperbaiki patofisiologi umum di hilir mutasi genetik.
Laporan kasus mutasi FZD4 oleh Yang dkk. (2025) juga membahas dasar pemikiran pendekatan terapeutik yang bertujuan untuk meningkatkan sinyal FZD44).
EMC1 telah diidentifikasi sebagai regulator baru jalur Wnt4). EMC1 mungkin terlibat dalam stabilitas protein FZD4, sehingga berpotensi menjadi target terapi baru.
WGS memiliki sensitivitas lebih tinggi dibandingkan metode konvensional dalam diagnosis genetik FEVR, dan dapat mendeteksi variasi jumlah salinan seperti delesi ekson1). WGS memainkan peran penting dalam mengidentifikasi mutasi delesi TSPAN12 baru dan mencari mutasi genetik yang belum terjelaskan1).
Kegunaan program skrining neonatus dan bayi menggunakan RetCam III telah dilaporkan4), sehingga diharapkan dapat memperbaiki prognosis melalui deteksi dini dan pengobatan dini.
