Incontinentia Pigmenti (IP) adalah penyakit genetik dominan terkait-X yang juga dikenal sebagai sindrom Bloch-Sulzberger. Mutasi pada gen IKBKG (Xq28) mengganggu jalur NF-κB, menyebabkan lesi pada banyak organ termasuk kulit, mata, sistem saraf pusat, gigi, dan rambut.
Prevalensi diperkirakan 1 per 50.000 kelahiran2), atau sekitar 1 per 40.000 neonatus4), dan insidensi dilaporkan 0,7-1,2 per 100.000 kelahiran5). 97-98% pasien adalah perempuan5), dan laki-laki homozigot biasanya meninggal dalam kandungan. Laki-laki yang lahir sering terkait dengan mozaisisme1). Kasus baru tahunan di dunia diperkirakan sekitar 27,62).
25-35% kasus bersifat familial, sisanya sporadis akibat mutasi baru2). Manifestasi ekstrakutan terjadi pada 70-80% pasien4), komplikasi mata sekitar 40% (56% pada evaluasi rinci dengan angiografi fluorescein sudut lebar)1, 4), komplikasi saraf pusat 30-50%4), dan kelainan gigi merupakan komplikasi paling sering4).
Gejala berubah secara bertahap dari masa bayi hingga dewasa.
Lesi kulit terdistribusi sepanjang garis Blaschko (jalur migrasi sel kulit selama perkembangan embrio). Keempat tahap dapat tumpang tindih2).
Tahap 1: Tahap vesikular
Waktu: Dimulai saat lahir atau dalam 2 minggu pertama setelah lahir, dan dapat bertahan hingga 18 bulan4)
Temuan: Munculnya ruam vesikular pada ekstremitas dan batang tubuh.
Gambaran histologis: Infiltrasi eosinofil (30-60%) dengan 2)
Tahap 2: Tahap Veruka
Waktu: Beberapa minggu hingga bulan setelah lahir
Temuan: Lesi seperti kutil (verukosa) terbentuk di area lepuh.
Tahap 3: Tahap Hiperpigmentasi
Waktu: Masa bayi hingga usia sekolah
Temuan: Hiperpigmentasi berbentuk spiral atau linier. Terjadi pada 98% pasien 2).
Tahap 4: Tahap Depigmentasi
Waktu: Masa remaja hingga dewasa
Temuan: Area hiperpigmentasi menjadi depigmentasi dan atrofi. Sebagian menetap setelah dewasa.
Berikut adalah frekuensi komplikasi pada setiap organ.
| Lokasi Komplikasi | Frekuensi |
|---|---|
| Kulit (4 tahap) | Hampir semua kasus |
| Gigi (displasia) | Komplikasi paling sering4) |
| Mata | 36–77%5) |
| Sistem saraf pusat | 28–66%5) |
Pada evaluasi oftalmologis, 56% pasien menunjukkan temuan retina1).
Temuan bilateral terdistribusi relatif simetris pada 82% pasien1).
Lesi kulit berubah melalui empat tahap, dan pigmentasi pada tahap ketiga cenderung memudar secara bertahap selama masa kanak-kanak hingga remaja. Namun, depigmentasi dan perubahan atrofi pada tahap keempat seringkali menetap sebagian setelah dewasa. Komplikasi ekstrakutan (mata, saraf, gigi) tidak membaik secara spontan, sehingga diperlukan pemantauan rutin oleh spesialis.
Incontinentia pigmenti disebabkan oleh mutasi pada gen IKBKG (juga disebut NEMO) yang terletak di Xq28. Delesi ekson 4-10 mencakup sekitar 90% dari semua mutasi 6). Sisanya disebabkan oleh mutasi langka seperti mutasi titik atau duplikasi ekson.
Contoh mutasi baru: c.832C>T (p.Gln278*, ekson 6) dan c.614_624dup (p.Val209Argfs*76, ekson 5) 3), serta c.723_724insCAGG (p.A242QfsX15, ekson 5) 6).
Keberadaan pseudogen IKBKG (IKBKGP1) mempersulit pengujian genetik 3, 6).
Bahkan dengan mutasi yang sama, gambaran klinis dapat sangat bervariasi dalam satu keluarga. Penyimpangan inaktivasi kromosom X (lionisasi) merupakan penyebab utama keragaman fenotipe 3). Jika proporsi sel dengan inaktivasi kromosom X mutan tinggi, gejalanya menjadi ringan.
IKBKG (NEMO) adalah faktor penyusun kompleks IKK (NEMO, IKKα, IKKβ) dan penting untuk aktivasi NF-κB 6). Defisiensi NEMO akibat mutasi menyebabkan hilangnya fungsi NF-κB dan meningkatkan sensitivitas terhadap apoptosis yang diinduksi TNF-α 3, 6). Hal ini menyebabkan kerusakan jaringan luas pada kulit, saraf, dan retina.
Pewarisan dominan terkait-X, dari ibu yang terkena terdapat risiko menurunkan sekitar 33% anak perempuan dan 33% anak laki-laki pada setiap kehamilan. Pria yang homozigot biasanya meninggal dalam kandungan, tetapi dapat bertahan jika terdapat mozaisisme 1, 2). Rasio F:M sekitar 37:1, dengan dominasi wanita yang signifikan 4).
Kriteria Landy & Donnai (1993) yang direvisi oleh Minic dkk. (2014) digunakan 5). Distribusi kriteria mayor dan minor berbeda tergantung pada ada tidaknya kerabat pasien IP.
Adanya lesi kulit khas empat tahap merupakan inti diagnosis.
| Situasi Diagnosis | Persyaratan Utama |
|---|---|
| Riwayat keluarga positif | Salah satu tahap lesi kulit khas |
| Riwayat keluarga negatif | Salah satu tahap lesi kulit khas + temuan ekstrakutan |
Berdasarkan kriteria Landy & Donnai yang direvisi, diagnosis klinis ditegakkan dengan adanya lesi kulit yang khas5). Untuk konfirmasi, tes gen IKBKG dengan GAP-PCR atau MLPA berguna3, 6). Eosinofilia dan temuan biopsi kulit juga digunakan sebagai penunjang. Untuk evaluasi komplikasi mata, pemeriksaan fundus dengan anestesi umum (EUA) dan FA sudut lebar penting1).
Tidak ada terapi kuratif, dan manajemen multidisiplin sesuai komplikasi adalah dasar.
Karena komplikasi mata berdampak langsung pada prognosis penglihatan, deteksi dini dan pengobatan dini sangat penting.
Fotokoagulasi panretinal pada area avaskular retina perifer adalah pengobatan standar.
Dalam seri Rai dkk. (2024) pada 36 mata dari 18 pasien, 74% mata yang dirawat memerlukan hanya satu sesi laser. Tidak ada mata yang dirawat dengan laser yang berkembang menjadi ablasi retina. Rata-rata masa tindak lanjut adalah 6,9 tahun1).
Jika terjadi ablasi retina, diperlukan perbaikan dengan vitrektomi + buckling sklera + laser + tamponade minyak silikon1).
Penggunaan off-label semakin meningkat, namun belum ada studi perbandingan dengan laser, dan saat ini masih dalam tahap penelitian1).
Pemantauan mata secara teratur adalah kunci prognosis penglihatan.
Terapi standar untuk area avaskular retina perifer dan neovaskularisasi adalah fotokoagulasi laser (PRP). Dalam laporan Rai dkk. (2024), 74% mata yang diobati cukup dengan satu sesi laser, dan tidak ada perkembangan ablasi retina pada mata yang diobati dengan laser1). Jika ablasi retina terjadi, diperlukan vitrektomi dan operasi buckling sklera1). Skrining dini dan pemantauan rutin adalah kunci utama melindungi penglihatan.
Dalam kondisi normal, kompleks IKK (NEMO, IKKα, IKKβ) diaktifkan oleh rangsangan sitokin inflamasi seperti TNF-α dan IL-16). Kompleks IKK yang aktif memfosforilasi dan mendegradasi IκB, sehingga NF-κB berpindah ke inti dan mengekspresikan gen target. NF-κB memainkan peran sentral dalam inflamasi, respons imun, dan perlindungan apoptosis3).
Mutasi IKBKG yang menyebabkan defisiensi atau disfungsi NEMO mengakibatkan ketidakmampuan membentuk kompleks IKK, sehingga aktivasi NF-κB terganggu. Akibatnya, sensitivitas terhadap apoptosis yang diinduksi TNF-α meningkat secara signifikan, menyebabkan kerusakan sel kulit, saraf, dan retina3, 6).
Kelainan respons inflamasi akibat defisiensi NEMO menyebabkan rangkaian berikut.
Pada setiap sel, inaktivasi salah satu dari dua kromosom X bersifat acak. Namun pada IP, sel dengan kromosom X mutan sering dieliminasi melalui apoptosis, sementara sel dengan kromosom X normal bertahan secara preferensial (inaktivasi X yang bias). Rasio ini bervariasi antar jaringan dan individu, sehingga menyebabkan rentang gambaran klinis yang luas meskipun dengan mutasi yang sama 3).
Dengan meluasnya teknologi sekuensing generasi berikutnya, identifikasi mutasi baru yang sebelumnya terlewatkan semakin maju. Chen dkk. (2023) mengidentifikasi mutasi nonsense pada ekson 6 (c.832C>T) dan mutasi pergeseran bingkai pada ekson 5 (c.614_624dup) 3), dan Jiang dkk. (2022) melaporkan mutasi insersi pada ekson 5 (c.723_724insCAGG) 6). Sebagai tindakan terhadap pseudogen (IKBKGP1), penerapan sekuensing long-read sedang dipertimbangkan.
Penggunaan injeksi anti-VEGF off-label (bevacizumab, ranibizumab, dll.) semakin meningkat 1). Belum ada studi perbandingan langsung dengan laser, dan pembuktian efektivitas serta keamanan masih menjadi tantangan. Laporan yang mengekstrapolasi temuan dari retinopati prematuritas (ROP) ke IP terus terkumpul.
Potensi aplikasi propranolol (0,25-0,5 mg/kg/6 jam), yang diketahui memiliki efek penghambatan perkembangan ROP, pada neovaskularisasi retina akibat IP sedang dibahas 5). Karena IP dan ROP memiliki dasar patofisiologi yang sama yaitu iskemia retina perifer, penghambatan produksi VEGF oleh beta-blocker mungkin memiliki efek terapeutik. Bukti klinis saat ini masih terbatas.
Seri Rai dkk. (2024) yang melibatkan 18 pasien dan 36 mata menyediakan data tindak lanjut oftalmologis jangka panjang yang relatif besar hingga saat ini 1). Efektivitas protokol skrining dengan EUA + FA sudut lebar diikuti intervensi laser dini mulai ditunjukkan. Ke depannya, diharapkan penetapan protokol standar melalui studi prospektif multisenter.
