Aneurisma Arteri Retina Familial (FRAM)

Poin-poin penting sekilas

1. Apa itu Familial Retinal Arterial Macroaneurysms (FRAM)?

Familial Retinal Arterial Macroaneurysms (FRAM) adalah penyakit resesif autosomal langka yang disebabkan oleh mutasi gen IGFBP7. Pertama kali dilaporkan pada tahun 2002 oleh Dhindsa & Abboud. ¹⁾

Setelah identifikasi mutasi IGFBP7 dan konfirmasi stenosis pulmonal supravalvular dengan ekokardiografi, kini dinamai ulang menjadi sindrom RAMSVPS (Retinal Arterial Macroaneurysms with Supravalvular Pulmonic Stenosis). ¹⁾

Penyakit ini ditandai dengan makroaneurisma arteri retina bilateral multipel yang progresif. Mutasi penyebabnya adalah mutasi splicing IGFBP7 (4q12) c.830-1G>A (homozigot), yang menyebabkan upregulasi jalur BRAF/MEK/ERK. ¹⁾

Kasus yang dilaporkan terbatas pada 15 keluarga dan 30 individu, terutama dari Arab Saudi dan UEA. ¹⁾ Usia rata-rata saat diagnosis pertama adalah 12,5 tahun (rentang 1-34 tahun), tanpa perbedaan jenis kelamin.

Ringkasan Penyakit

Nama resmi: Sindrom RAMSVPS

Nama lama: FRAM

Pola pewarisan: Autosomal resesif

Gen penyebab: IGFBP7 (c.830-1G>A)

Epidemiologi

Jumlah pasien yang dilaporkan: 30 orang (15 keluarga)

Usia rata-rata saat diagnosis pertama: 12,5 tahun (1–34 tahun)

Perbedaan jenis kelamin: Tidak ada

Etnis: Berasal dari Semenanjung Arab

Q Apakah FRAM dan RAMSVPS adalah penyakit yang sama?

Penyakit yang sama. Pertama kali dilaporkan sebagai FRAM pada tahun 2002, kemudian mutasi IGFBP7 diidentifikasi pada tahun 2011, dan setelah stenosis arteri pulmonalis supravalvular dikonfirmasi dengan ekokardiografi, namanya diubah menjadi RAMSVPS. ¹⁾

2. Gejala utama dan temuan klinis

Kenan Sonmez; Pehmen Y Ozcan. Nd:YAG Laser Photodisruption for Multilevel Premacular Hemorrhage due to Isolated Retinal Venous Macroaneurysm. Case Rep Ophthalmol Med. 2017 Oct 4; 2017:4630187. Figure 2. PMCID: PMC5646296. License: CC BY.

Satu bulan setelah perawatan laser, (a) fotografi fundus mata kanan menunjukkan hanya sedikit sisa darah di tepi bawah membran limitans interna yang terlepas. (b, c) Angiografi fluorescein menunjukkan area hiperfluoresensi bundar yang menonjol pada fase vena dan sesuai dengan makroaneurisma cabang makula vena superotemporal di lokasi bifurkasi. (d) Tomografi koherensi optik menunjukkan membran limitans interna yang terlepas dan berkerut (panah putih) memanjang dari lokasi makroaneurisma (panah kuning) ke tepi inferior sisa darah sub-ILM yang menyebabkan efek bayangan (bintang) di makula.

Gejala subjektif

Keluhan utama adalah penurunan ketajaman penglihatan akibat perdarahan dan eksudasi dari makroaneurisma ke makula. Pada kasus yang dilaporkan, ketajaman penglihatan terkoreksi terbaik (BCVA) saat diagnosis pertama adalah 20/300 pada mata kanan dan 20/60 pada mata kiri. ¹⁾

Ada juga kasus tanpa gejala dengan riwayat keluarga yang ditemukan melalui pemeriksaan skrining.

Temuan Klinis

Beading arteri dan aneurisma besar merupakan temuan paling khas yang ditemukan pada semua pasien (100%). ¹⁾ Persistensi arteri hialoid ditemukan pada 88-90% kasus. ¹⁾ Perdarahan dan eksudasi berulang (vitreus/subretina) ditemukan pada 71%, dan gliosis submakular terjadi pada 35%. ¹⁾

Aneurisma besar dengan kebocoran terlihat jelas pada angiografi fluorescein (FA). Dilatasi kapiler perifer, hilangnya kapiler, dan beading arteri juga dikonfirmasi secara bersamaan. ¹⁾

Temuan Okular Khas

Beading arteri + aneurisma besar: 100%

Persistensi arteri hialoid: 88-90%

Perdarahan dan eksudasi berulang: 71%

Temuan Okular Lainnya

Stenosis arteri retina dan pembentukan selubung: 42%

Temuan seperti penyakit Coats: 42%

Gliosis submakular: 35%

Pada kasus berat, aneurisma besar dengan kebocoran menyebabkan eksudat intraretina dan subretina, yang kemudian berkembang menjadi ablasi retina eksudatif. Temuan seperti penyakit Coats (dilatasi kapiler perifer dan nonperfusi) ditemukan pada 42% kasus. ¹⁾

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Gen penyebab adalah IGFBP7 (4q12), dan mutasi homozigot pada situs sambungan c.830-1G>A telah dikonfirmasi pada semua kasus yang dilaporkan. ¹⁾ Pola pewarisan adalah autosomal resesif, dan sering ditemukan pada keluarga dengan perkawinan sedarah. ¹⁾

IGFBP7, juga disebut angiomodulin, adalah faktor sekresi vaskular. ¹⁾ Di retina, ia diekspresikan secara spesifik pada endotel pembuluh darah otot polos besar, tetapi tidak pada kapiler. ¹⁾ Pola ekspresi ini dianggap sebagai alasan mengapa beading dan aneurisma besar terbatas pada batang arteri utama.

Secara histologis, terlihat beberapa robekan linier pada dinding arteri retina. Frekuensi komplikasi sistemik ditunjukkan di bawah ini.

Komplikasi sistemik	Frekuensi	Luaran
Stenosis arteri pulmonalis	65%	47% operasi, 13% meninggal
Stenosis supravalvular aorta	22%	—
Lesi pembuluh darah serebral	3 kasus	Stroke / kematian akibat perdarahan

Q Apakah FRAM bersifat genetik?

Ini adalah pewarisan resesif autosomal, dan diagnosis pasti dapat ditegakkan dengan identifikasi IGFBP7 c.830-1G>A. ¹⁾ Banyak ditemukan pada keluarga dengan perkawinan sedarah, dan pembawa (heterozigot) tidak bergejala.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Pemeriksaan Fundus dan Angiografi Fluoresensi

Arterial beading dan aneurisma besar pada batang arteri utama ditemukan pada semua pasien (100%). ¹⁾ FA menunjukkan aneurisma besar dengan kebocoran, serta dilatasi dan hilangnya kapiler perifer. ¹⁾

Pemeriksaan Genetik

Identifikasi IGFBP7 c.830-1G>A sangat penting untuk diagnosis pasti. Mutasi ini tidak ditemukan pada 300 kontrol sehat. ¹⁾

Pemeriksaan Sistemik

Skrining stenosis arteri pulmonalis dengan ekokardiografi sangat penting (65% memiliki penyakit jantung). ¹⁾ Untuk mendeteksi aneurisma koroner dan stenosis arteri sistemik, dilakukan evaluasi vaskular sistemik seperti kateterisasi jantung. ¹⁾

Diagnosis Banding

FRAM perlu dibedakan dari penyakit dengan gambaran fundus yang serupa.

Nama Penyakit	Karakteristik Utama	Perbedaan dengan FRAM
Penyakit Coats	Unilateral, idiopatik	Didominasi oleh telangiektasis
IRVAN	Non-familial, inflamasi	Vaskulitis, sel bilik anterior
Arteritis Takayasu	Vaskulitis pembuluh besar	Dibedakan dengan tes genetik

Q Bagaimana membedakan FRAM dari penyakit Coats dan IRVAN?

FRAM bersifat bilateral dan familial, dengan ciri khas beading arteri utama dan aneurisma aorta. Penyakit Coats bersifat unilateral dan idiopatik, didominasi oleh ektasia kapiler. IRVAN bersifat non-familial dengan vaskulitis dan peradangan bilik anterior. Persistensi arteri hialoid (88-90%) juga merupakan poin diferensial penting untuk FRAM. ¹⁾

5. Terapi standar

Fotokoagulasi laser

Fotokoagulasi laser retina pola kisi dilakukan pada aneurisma aorta yang bocor untuk menghentikan eksudasi lipid. Mungkin diperlukan beberapa kali sesi. ¹⁾

Dalam laporan kasus, fotokoagulasi laser berulang pada mata kanan selama 2 tahun berhasil menghentikan kebocoran dan menyebabkan regresi eksudat. ¹⁾

Setelah ruptur spontan aneurisma aorta, laser tidak diperlukan karena aneurisma akan mengalami oklusi dan fibrosis spontan. ¹⁾

Fotokoagulasi panretinal (PRP)

Fotokoagulasi panretinal dilakukan pada area iskemik. ¹⁾

Vitrektomi

Dilakukan pada kasus dengan perdarahan vitreus atau perdarahan submakula. ¹⁾ Dalam laporan, operasi yang menggabungkan operasi katarak, vitrektomi, pengelupasan membran, dan pengisian gas SF6 memperbaiki BCVA menjadi 20/80. ¹⁾

Obat anti-VEGF

Ada laporan tentang bevacizumab dll., tetapi perannya dalam RAMSVPS belum mapan. ¹⁾

Manajemen sistemik

Evaluasi dan manajemen kardiovaskular sangat penting, dan ada kasus yang menjalani bypass arteri koroner. ¹⁾ Kolaborasi dengan kardiologi menentukan prognosis hidup.

Q Seberapa baik prognosis penglihatan RAMSVPS?

Berbeda tergantung kasus. Fotokoagulasi laser untuk aneurisma aorta bocor dapat mengontrol eksudasi, tetapi jika gliosis submakula terjadi akibat perdarahan dan eksudasi berulang, pemulihan penglihatan menjadi sulit. ¹⁾ Penting juga bahwa manajemen sistemik (kardiovaskular) berdampak langsung pada prognosis hidup.

6. Patofisiologi dan mekanisme terjadinya secara rinci

Mutasi IGFBP7 mengganggu produksi IGFBP7 normal. ¹⁾ IGFBP7 (angiomodulin) adalah faktor sekretori vaskular spesifik untuk pembuluh SSP, yang memblokir angiogenesis yang diinduksi VEGF ketika sinyal VEGF-A mendorong angiogenesis serebral. ¹⁾

Eksperimen pada ikan zebra menunjukkan bahwa memblokir angiomodulin menyebabkan defek pada pengecambahan dan pola pembuluh darah. ¹⁾

Di retina, IGFBP7 diekspresikan secara spesifik pada endotel pembuluh darah otot polos besar, dan tidak diekspresikan pada kapiler. ¹⁾ Distribusi ekspresi inilah yang menjadi dasar patologis mengapa beading dan aneurisma aorta hanya terjadi pada batang arteri utama. Aneurisma aorta terbentuk di lokasi di mana integritas mekanis dinding pembuluh darah menurun dan tekanan paling tinggi. ¹⁾

Terdapat tiga paralelisme antara temuan retina dan temuan arteri sistemik. ¹⁾

Korespondensi lokasi: Aneurisma aorta terbentuk di bagian proksimal retina, arteri koroner, dan arteri karotis.
Korespondensi stenosis/pembentukan selubung: Pembentukan selubung arteri retina berkorespondensi dengan stenosis segmental arteri sistemik.
Korespondensi non-perfusi: Non-perfusi kapiler retina berkorespondensi dengan hilangnya cabang arteri serebral.

Mengenai penyebab temuan seperti penyakit Coats, diyakini bahwa gangguan sawar darah-retina internal (iBRB) akibat penurunan perisit menyebabkan dilatasi kapiler abnormal. ²⁾

7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan

Pengetahuan baru tentang penyebaran penyakit pembuluh darah sistemik

Laporan kasus RAMSVPS dengan aneurisma koroner menunjukkan bahwa penyakit pembuluh darah sistemik mungkin lebih luas dari yang diperkirakan sebelumnya. ¹⁾ Selain itu, kesamaan temuan arteri antara arteritis Takayasu dan RAMSVPS mungkin menunjukkan adanya dasar patologis bersama yang belum ditemukan. ¹⁾

Perluasan diagnosis dan masalah misdiagnosis

Semua kasus yang dilaporkan sejauh ini terbatas pada individu dari Semenanjung Arab, tetapi mungkin ada kasus yang tidak terdiagnosis atau salah diagnosis di luar Semenanjung Arab. Telah ditunjukkan kemungkinan bahwa FRAM termasuk dalam kasus yang didiagnosis sebagai penyakit Coats atau IRVAN. ¹⁾

Kemungkinan terapi anti-VEGF

Efektivitas obat anti-VEGF untuk RAMSVPS belum terbukti, dan penelitian lebih lanjut diperlukan. ¹⁾

Posisi sebagai penyakit latar belakang pembentukan aneurisma retina

Pembentukan aneurisma arteri retina besar dengan latar belakang oklusi vena retina juga telah dilaporkan, ³⁾ dan studi patofisiologi FRAM dapat menjadi petunjuk dalam menjelaskan mekanisme pembentukan aneurisma.

8. Referensi

Jomar DE, Albakri AS, Abu Safieh L, Nowilaty SR. Retinal arterial macroaneurysms with supravalvular pulmonic stenosis syndrome can be associated with coronary and major systemic arterial disease. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101514.
O’Leary F, Campbell M. The blood-retina barrier in health and disease. FEBS J. 2023;290(4):878-891.
Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020;127(2):P288-P320.