Resumen de la enfermedad
Nombre oficial: Síndrome RAMSVPS
Nombre anterior: FRAM
Patrón de herencia: Autosómico recesivo
Gen causante: IGFBP7 (c.830-1G>A)
Macroaneurisma Arterial Retiniano Familiar (FRAM)
Puntos clave de un vistazo
Sección titulada «Puntos clave de un vistazo»1. ¿Qué son los macroaneurismas arteriales retinianos familiares (FRAM)?
Sección titulada «1. ¿Qué son los macroaneurismas arteriales retinianos familiares (FRAM)?»Los macroaneurismas arteriales retinianos familiares (Familial Retinal Arterial Macroaneurysms; FRAM) son una enfermedad rara autosómica recesiva causada por mutaciones en el gen IGFBP7. Fue reportada por primera vez en 2002 por Dhindsa & Abboud. 1)
Posteriormente, tras la identificación de mutaciones en IGFBP7 y la confirmación de estenosis pulmonar supravalvular por ecocardiografía, ahora se renombra como síndrome RAMSVPS (macroaneurismas arteriales retinianos con estenosis pulmonar supravalvular). 1)
Esta enfermedad se caracteriza por macroaneurismas arteriales retinianos múltiples bilaterales progresivos. La mutación causante es una mutación de splicing c.830-1G>A (homocigota) en IGFBP7 (4q12), que provoca una regulación positiva de la vía BRAF/MEK/ERK. 1)
Los casos reportados se limitan a 15 familias y 30 individuos, principalmente de Arabia Saudita y los EAU. 1) La edad media al diagnóstico inicial es de 12.5 años (rango 1–34 años), sin predilección de sexo.
Epidemiología
Número de pacientes reportados: 30 (15 familias)
Edad media en la primera consulta: 12.5 años (rango 1–34 años)
Predilección por sexo: Ninguna
Etnia: Originarios de la península arábiga
Q
¿Son FRAM y RAMSVPS la misma enfermedad?
A
Son la misma enfermedad. Reportada inicialmente como FRAM en 2002, se identificó una mutación en IGFBP7 en 2011, y tras confirmarse mediante ecocardiografía la estenosis pulmonar supravalvular, se renombró como RAMSVPS. 1)
2. Síntomas principales y hallazgos clínicos
Sección titulada «2. Síntomas principales y hallazgos clínicos»
Kenan Sonmez; Pehmen Y Ozcan. Nd:YAG Laser Photodisruption for Multilevel Premacular Hemorrhage due to Isolated Retinal Venous Macroaneurysm. Case Rep Ophthalmol Med. 2017 Oct 4; 2017:4630187. Figure 2. PMCID: PMC5646296. License: CC BY.
Un mes después del tratamiento con láser, (a) la fotografía de fondo de ojo del ojo derecho muestra solo una pequeña cantidad de sangre residual en el borde inferior de la MLI desprendida. (b, c) La angiografía con fluoresceína muestra un área redonda de hiperfluorescencia que es prominente en la fase venosa y corresponde a un macroaneurisma de la rama macular de la vena superotemporal en el sitio de bifurcación. (d) La tomografía de coherencia óptica demuestra la MLI desprendida y arrugada (flecha blanca) que se extiende desde el sitio del macroaneurisma (flecha amarilla) hasta el margen inferior de la sangre residual sub-MLI, causando un efecto de sombra (estrella) en la mácula.
Síntomas subjetivos
Sección titulada «Síntomas subjetivos»La queja principal es la disminución de la agudeza visual debido a la hemorragia y exudación del macroaneurisma hacia la mácula. En los casos reportados, la mejor agudeza visual corregida (MAVC) en la primera visita fue de 20/300 en el ojo derecho y 20/60 en el ojo izquierdo. 1)
Algunos pacientes asintomáticos con antecedentes familiares se detectan mediante exámenes de detección.
Hallazgos clínicos
Sección titulada «Hallazgos clínicos»El beading arterial y los macroaneurismas son los hallazgos más característicos, presentes en todos los pacientes (100%). 1) La arteria hialoidea persistente se presenta en el 88-90% de los casos. 1) La hemorragia/exudación recurrente (vítrea/subretiniana) ocurre en el 71%, y la gliosis submacular en el 35%. 1)
Los macroaneurismas con fuga se visualizan claramente en la angiografía fluoresceínica (FA). También se observan simultáneamente telangiectasias periféricas, pérdida capilar y beading arterial. 1)
Hallazgos oculares característicos
Beading arterial + macroaneurismas: 100%
Arteria hialoidea persistente: 88-90%
Hemorragia/exudación recurrente: 71%
Otros hallazgos oculares
Estrechamiento/envoltura de la arteria retiniana: 42%
Hallazgos similares a la enfermedad de Coats: 42%
Gliosis submacular: 35%
En casos graves, los macroaneurismas con fuga causan exudados intraretinianos/subretinianos y progresan a desprendimiento de retina exudativo. Los hallazgos similares a la enfermedad de Coats (telangiectasias periféricas/no perfusión) se observan en el 42%. 1)
3. Causas y factores de riesgo
Sección titulada «3. Causas y factores de riesgo»El gen causante es IGFBP7 (4q12), y se ha confirmado la homocigosis de la mutación de splicing c.830-1G>A en todos los casos reportados. 1) El patrón de herencia es autosómico recesivo y se observa con frecuencia en familias con matrimonios consanguíneos. 1)
IGFBP7, también llamado angiomodulina, es un factor secretor vascular. 1) En la retina, se expresa específicamente en el endotelio de los vasos musculares lisos grandes, pero no en los capilares. 1) Se cree que este patrón de expresión explica por qué el beading y los macroaneurismas se limitan a los troncos arteriales principales.
Histológicamente, se observan múltiples roturas lineales en la pared de la arteria retiniana. Las frecuencias de las complicaciones sistémicas se muestran a continuación.
| Complicación sistémica | Frecuencia | Resultado |
|---|---|---|
| Estenosis de la arteria pulmonar | 65% | 47% cirugía, 13% muerte |
| Estenosis supravalvular aórtica | 22% | — |
| Lesiones cerebrovasculares | 3 casos | Accidente cerebrovascular/muerte hemorrágica |
Q
¿La FRAM es hereditaria?
A
Es un trastorno autosómico recesivo, y el diagnóstico definitivo es posible mediante la identificación de IGFBP7 c.830-1G>A. 1) Es más frecuente en familias con matrimonios consanguíneos, y los portadores (heterocigotos) son asintomáticos.
4. Diagnóstico y Métodos de Prueba
Sección titulada «4. Diagnóstico y Métodos de Prueba»Examen de Fondo de Ojo y Angiografía con Fluoresceína
Sección titulada «Examen de Fondo de Ojo y Angiografía con Fluoresceína»El beading arterial y los macroaneurismas de los troncos arteriales principales se observan en todos los pacientes (100%). 1) La AF revela macroaneurismas con fuga, telangiectasias periféricas y pérdida capilar. 1)
Prueba Genética
Sección titulada «Prueba Genética»La identificación de IGFBP7 c.830-1G>A es esencial para el diagnóstico definitivo. Esta mutación no se encontró en 300 controles sanos. 1)
Examen Sistémico
Sección titulada «Examen Sistémico»El cribado ecocardiográfico de estenosis de la arteria pulmonar es esencial (el 65% tiene enfermedad cardíaca). 1) Para la detección de aneurismas de arterias coronarias y estenosis arterial sistémica, se realiza una evaluación vascular sistémica que incluye cateterismo cardíaco. 1)
Diagnóstico Diferencial
Sección titulada «Diagnóstico Diferencial»La FRAM debe diferenciarse de enfermedades con hallazgos similares en el fondo de ojo.
| Nombre de la Enfermedad | Características Principales | Puntos de Diferenciación con FRAM |
|---|---|---|
| Enfermedad de Coats | Unilateral, idiopática | Predominan las telangiectasias |
| IRVAN | No familiar, inflamatorio | Vasculitis, células en cámara anterior presentes |
| Arteritis de Takayasu | Vasculitis de grandes vasos | Diferenciado por pruebas genéticas |
Q
¿Cómo se diferencia FRAM de la enfermedad de Coats y la IRVAN?
A
FRAM es bilateral y familiar, caracterizado por cuentas (beading) de los troncos arteriales principales y aneurismas aórticos. La enfermedad de Coats es unilateral e idiopática, con telangiectasias como hallazgo principal. IRVAN es no familiar y se asocia con vasculitis e inflamación de la cámara anterior. La persistencia de la arteria hialoidea (88–90%) también es un punto distintivo importante de FRAM. 1)
5. Tratamiento estándar
Sección titulada «5. Tratamiento estándar»Fotocoagulación con láser
Sección titulada «Fotocoagulación con láser»Para los macroaneurismas con fuga, se realiza fotocoagulación retiniana en patrón de rejilla para detener la exudación lipídica. Pueden ser necesarias múltiples sesiones. 1)
En casos reportados, múltiples sesiones de fotocoagulación con láser en el ojo derecho durante dos años resultaron en el cese de la fuga y la regresión de los exudados. 1)
Tenga en cuenta que después de la rotura espontánea de un macroaneurisma, el aneurisma se ocluye y fibrosa naturalmente, por lo que no es necesario el tratamiento con láser. 1)
Fotocoagulación panretiniana (PRP)
Sección titulada «Fotocoagulación panretiniana (PRP)»Se realiza fotocoagulación panretiniana en áreas isquémicas. 1)
Vitrectomía
Sección titulada «Vitrectomía»Se realiza en casos con hemorragia vítrea o hemorragia submacular. 1) En casos reportados, una combinación de cirugía de cataratas, vitrectomía, pelado de membranas y taponamiento con gas SF6 mejoró la AVMC a 20/80. 1)
Agentes anti-VEGF
Sección titulada «Agentes anti-VEGF»Existen informes sobre bevacizumab y otros, pero su papel en RAMSVPS no está establecido. 1)
Manejo sistémico
Sección titulada «Manejo sistémico»La evaluación y el manejo cardiovascular son esenciales; se han realizado casos de bypass coronario. 1) La colaboración con cardiología influye en el pronóstico vital.
Q
¿Cuál es el pronóstico visual de FRAM?
A
Varía según el caso. La fotocoagulación con láser para macroaneurismas con fuga puede controlar la exudación, pero si el sangrado y la exudación repetidos causan gliosis submacular, la recuperación visual se vuelve difícil. 1) El manejo sistémico (cardiovascular) también es importante ya que afecta directamente el pronóstico vital.
6. Fisiopatología y mecanismo detallado
Sección titulada «6. Fisiopatología y mecanismo detallado»Las mutaciones de IGFBP7 alteran la producción normal de IGFBP7. 1) IGFBP7 (angiomodulina) es un factor angiocrino específico de los vasos del SNC que bloquea la angiogénesis inducida por VEGF cuando la señalización de VEGF-A impulsa la angiogénesis cerebral. 1)
Experimentos en pez cebra muestran que bloquear la angiomodulina conduce a defectos en la brotación y el patrón de los vasos. 1)
En la retina, IGFBP7 se expresa específicamente en el endotelio de los vasos musculares lisos grandes y no se expresa en los capilares. 1) Esta distribución de expresión es la base patológica de que el beading y los aneurismas ocurran solo en los troncos arteriales principales. Los aneurismas aórticos se forman en sitios de integridad mecánica reducida de la pared vascular donde la presión es más alta. 1)
Se observan tres paralelismos entre los hallazgos retinianos y los hallazgos arteriales sistémicos. 1)
- Correspondencia de ubicación: Los aneurismas se forman en las porciones proximales de las arterias retiniana, coronaria y carótida.
- Correspondencia de estenosis/formación de vaina: La formación de vaina en las arterias retinianas corresponde a la estenosis segmentaria en las arterias sistémicas.
- Correspondencia de no perfusión: La no perfusión capilar retiniana corresponde a la desaparición de las ramas de la arteria cerebral.
En cuanto a la patogenia de los hallazgos similares a la enfermedad de Coats, se cree que la alteración de la barrera hematorretiniana interna (iBRB) debido a la pérdida de pericitos causa una dilatación capilar anormal. 2)
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras
Sección titulada «7. Investigación más reciente y perspectivas futuras»Nuevos hallazgos sobre la extensión de las lesiones vasculares sistémicas
Sección titulada «Nuevos hallazgos sobre la extensión de las lesiones vasculares sistémicas»Los informes de casos de RAMSVPS con aneurismas de la arteria coronaria están revelando que las lesiones vasculares sistémicas son más extensas de lo que se reconocía anteriormente. 1) Además, la similitud de los hallazgos arteriales entre la arteritis de Takayasu y RAMSVPS puede sugerir la existencia de una base patológica común no descubierta. 1)
Ampliación diagnóstica y problemas de diagnóstico erróneo
Sección titulada «Ampliación diagnóstica y problemas de diagnóstico erróneo»Todos los casos reportados hasta la fecha se limitan a individuos de la Península Arábiga, pero puede haber casos no diagnosticados o mal diagnosticados fuera de la Península Arábiga. Se ha sugerido que algunos casos diagnosticados como enfermedad de Coats o IRVAN pueden incluir FRAM. 1)
Potencial de la terapia anti-VEGF
Sección titulada «Potencial de la terapia anti-VEGF»La eficacia de los fármacos anti-VEGF para RAMSVPS no está establecida, y se esperan futuras investigaciones. 1)
Posicionamiento como enfermedad de base de la formación de aneurismas retinianos
Sección titulada «Posicionamiento como enfermedad de base de la formación de aneurismas retinianos»También se ha informado la formación de macroaneurismas retinianos en el contexto de oclusión de la vena retiniana, 3) y los estudios fisiopatológicos de FRAM pueden proporcionar pistas para dilucidar el mecanismo de formación de aneurismas.
8. Referencias
Sección titulada «8. Referencias»- Jomar DE, Albakri AS, Abu Safieh L, Nowilaty SR. Retinal arterial macroaneurysms with supravalvular pulmonic stenosis syndrome can be associated with coronary and major systemic arterial disease. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101514.
- O’Leary F, Campbell M. The blood-retina barrier in health and disease. FEBS J. 2023;290(4):878-891.
- Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020;127(2):P288-P320.