가족성 망막동맥 대동맥류 (FRAM)

한눈에 보는 포인트

1. 가족성 망막동맥 대동맥류(FRAM)란?

가족성 망막동맥 대동맥류(Familial Retinal Arterial Macroaneurysms; FRAM)는 IGFBP7 유전자 변이를 원인으로 하는 드문 상염색체 열성 유전 질환입니다. 2002년 Dhindsa & Abboud에 의해 처음 보고되었습니다. ¹⁾

이후 IGFBP7 변이의 동정과 심초음파에 의한 판막상 폐동맥 협착의 확인을 거쳐 현재는 RAMSVPS(폐동맥판막상 협착을 동반한 망막동맥 대동맥류) 증후군으로 개명되었습니다. ¹⁾

본 질환은 진행성 양측성 다발성 망막동맥 대동맥류를 특징으로 합니다. 원인 변이는 IGFBP7(4q12)의 스플라이싱 변이 c.830-1G>A(동형접합)이며, BRAF/MEK/ERK 경로의 상향 조절을 유발합니다. ¹⁾

보고된 예는 사우디아라비아와 UAE를 중심으로 한 15가족 30명에 국한됩니다. ¹⁾ 초진 시 평균 연령은 12.5세(범위 1~34세)이며, 성별 차이는 없습니다.

질환 개요

공식 명칭: RAMSVPS 증후군

구 명칭: FRAM

유전 방식: 상염색체 열성

원인 유전자: IGFBP7 (c.830-1G>A)

역학

보고된 환자 수: 30명 (15가족)

초진 시 평균 연령: 12.5세 (1~34세)

성별 차이: 없음

민족: 아라비아 반도 출신

Q FRAM과 RAMSVPS는 같은 질환인가요?

동일한 질환입니다. 2002년에 FRAM으로 처음 보고된 후, 2011년에 IGFBP7 돌연변이가 확인되었고, 심초음파에서 판막상 폐동맥 협착이 확인되어 RAMSVPS로 개명되었습니다. ¹⁾

2. 주요 증상 및 임상 소견

Kenan Sonmez; Pehmen Y Ozcan. Nd:YAG Laser Photodisruption for Multilevel Premacular Hemorrhage due to Isolated Retinal Venous Macroaneurysm. Case Rep Ophthalmol Med. 2017 Oct 4; 2017:4630187. Figure 2. PMCID: PMC5646296. License: CC BY.

레이저 치료 한 달 후, (a) 오른쪽 눈의 안저 사진에서 박리된 내경계막 하단 가장자리에 소량의 잔혈만 보입니다. (b, c) 형광안저혈관조영술에서 정맥기에 두드러지는 원형의 과형광 영역이 보이며, 이는 상측두정맥의 황반 분지 분기점의 대동맥류에 해당합니다. (d) 광간섭단층촬영에서 대동맥류 부위(노란색 화살표)에서 잔여 내경계막하 혈액의 하단 가장자리까지 뻗어 있는 박리되고 주름진 내경계막(흰색 화살표)이 보이며, 황반에 음영 효과(별표)를 유발합니다.

자각 증상

주요 호소는 대동맥류에서 황반부로의 출혈 및 삼출로 인한 시력 저하입니다. 보고된 증례에서 초진 시 최대교정시력(BCVA)은 오른눈 20/300, 왼눈 20/60이었습니다. ¹⁾

가족력이 있는 무증상 환자가 선별 검사를 통해 발견되는 경우도 있습니다.

임상 소견

동맥 비딩(beading)과 대동맥류는 모든 환자(100%)에서 관찰되는 가장 특징적인 소견입니다. ¹⁾ 유리체 동맥 잔류는 88~90%에서 동반됩니다. ¹⁾ 재발성 출혈/삼출(유리체/망막하)은 71%에서 나타나며, 망막하 신경교증(submacular gliosis)은 35%에서 발생합니다. ¹⁾

누출을 동반한 대동맥류는 형광안저조영술(FA)에서 명확하게 나타납니다. 말초 모세혈관 확장, 소실 및 동맥 비딩도 동시에 확인됩니다. ¹⁾

특징적인 안 소견

동맥 비딩 + 대동맥류: 100%

유리체 동맥 잔류: 88~90%

재발성 출혈/삼출: 71%

기타 안 소견

망막 동맥 협착/초 형성: 42%

Coats병 유사 소견: 42%

망막하 신경교증: 35%

중증 사례에서는 누출을 동반한 대동맥류가 원인이 되어 망막 내/망막하 삼출물을 거쳐 삼출성 망막박리로 진행됩니다. Coats병 유사 소견(말초 모세혈관 확장/무관류)은 42%에서 관찰됩니다. ¹⁾

3. 원인 및 위험 요인

원인 유전자는 IGFBP7(4q12)이며, 모든 보고된 사례에서 스플라이싱 변이 c.830-1G>A의 동형접합이 확인되었습니다. ¹⁾ 유전 양식은 상염색체 열성이며, 근친혼 가족에서 많이 발견됩니다. ¹⁾

IGFBP7은 안지오모듈린(angiomodulin)이라고도 불리는 혈관 분비 인자입니다. ¹⁾ 망막에서는 굵은 평활근 혈관의 내피에 특이적으로 발현되며, 모세혈관에는 발현되지 않습니다. ¹⁾ 이러한 발현 패턴이 비딩과 대동맥류가 주요 동맥 줄기에 국한되어 발생하는 이유로 생각됩니다.

조직학적으로 망막동맥벽에 여러 개의 선상 파열이 관찰됩니다. 전신 합병증의 빈도는 아래와 같습니다.

전신 합병증	빈도	결과
폐동맥 협착	65%	47% 수술, 13% 사망
대동맥판막상 협착	22%	—
뇌혈관 병변	3예	뇌졸중/출혈 사망

Q FRAM은 유전되나요?

상염색체 열성 유전이며, IGFBP7 c.830-1G>A의 동정으로 확진이 가능합니다. ¹⁾ 근친혼 가족에 많으며, 보인자(이형접합체)는 무증상입니다.

4. 진단 및 검사 방법

안저 검사 및 형광 안저 혈관 조영술

동맥 비딩(beading)과 주요 동맥 간선의 대동맥류는 모든 환자(100%)에서 관찰됩니다. ¹⁾ FA에서는 누출을 동반한 대동맥류, 말초 모세혈관 확장 및 소실이 나타납니다. ¹⁾

유전자 검사

IGFBP7 c.830-1G>A의 동정이 확진에 필수적입니다. 300명의 건강한 대조군에서는 이 변이가 발견되지 않았습니다. ¹⁾

전신 검사

심초음파를 통한 폐동맥 협착 선별검사가 필수적입니다(65%에서 심장 질환 있음). ¹⁾ 관상동맥류 및 전신 동맥 협착 검출을 위해 심장 카테터 검사 등을 통한 전신 혈관 평가를 시행합니다. ¹⁾

감별 진단

FRAM은 안저 소견이 유사한 질환과 감별이 필요합니다.

질환명	주요 특징	FRAM과의 감별점
Coats병	단안성, 특발성	모세혈관 확장이 주된 소견
IRVAN	비가족성, 염증성	혈관염, 전방 세포 존재
타카야수 동맥염	대혈관염	유전자 검사로 감별

Q FRAM은 Coats병 및 IRVAN과 어떻게 구별합니까?

FRAM은 양안성, 가족성이며 주요 동맥 간부의 비딩(beading)과 대동맥류가 특징적입니다. Coats병은 단안성, 특발성이며 모세혈관 확장이 주를 이룹니다. IRVAN은 비가족성이며 혈관염, 전방 염증을 동반합니다. 유리체 동맥 잔류(88~90%)도 FRAM의 중요한 감별점입니다. ¹⁾

5. 표준 치료법

레이저 광응고

누출성 대동맥류에 대해 망막 격자 광응고를 시행하여 지질 삼출을 중단시킵니다. 여러 번 시행이 필요할 수 있습니다. ¹⁾

보고된 예에서는 우안에 2년에 걸쳐 여러 번의 레이저 광응고를 시행한 결과, 누출 중단과 삼출물의 퇴축을 얻었습니다. ¹⁾

참고로 대동맥류가 자연 파열된 후에는 동맥류가 자연 폐쇄 및 섬유화되므로 레이저 치료가 필요하지 않습니다. ¹⁾

전망막 광응고(PRP)

허혈 영역에 대해 전망막 광응고를 시행합니다. ¹⁾

유리체절제술

유리체출혈 또는 황반하출혈이 발생한 증례에 시행합니다. ¹⁾ 보고된 예에서는 백내장수술, 유리체절제, 막박리, SF6 가스충전을 병합한 수술로 BCVA가 20/80까지 개선되었습니다. ¹⁾

항VEGF 약물

베바시주맙 등의 보고가 있지만, RAMSVPS에서의 역할은 확립되지 않았습니다. ¹⁾

전신 관리

심혈관계 평가와 관리가 필수적이며, 관상동맥우회술을 시행한 예도 있습니다. ¹⁾ 순환기내과와의 협력이 생명 예후를 좌우합니다.

Q FRAM의 시력 예후는 어느 정도입니까?

증례에 따라 다릅니다. 누출성 대동맥류에 대한 레이저 광응고술로 삼출 조절이 가능하지만, 반복되는 출혈·삼출로 인해 황반하 신경교증이 발생하면 시력 회복이 어려워집니다. ¹⁾ 또한 전신 관리(심혈관계)가 생명 예후에 직결된다는 점도 중요합니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

IGFBP7 변이로 인해 정상적인 IGFBP7 생성이 손상됩니다. ¹⁾ IGFBP7(안지오모듈린)은 중추신경계 혈관 특이적인 혈관분비 인자로, VEGF-A 신호가 뇌혈관 신생을 구동할 때 VEGF 유도 혈관 신생을 차단하는 기능을 합니다. ¹⁾

제브라피쉬를 이용한 실험에서는 안지오모듈린을 차단하면 혈관의 발아와 패턴 형성에 결함이 생기는 것으로 나타났습니다. ¹⁾

망막에서 IGFBP7은 굵은 평활근 혈관의 내피에 특이적으로 발현되며, 모세혈관에는 발현되지 않습니다. ¹⁾ 이러한 발현 분포가 비딩(beading)과 동맥류가 주요 동맥 간선에만 발생하는 병태학적 근거입니다. 대동맥류는 혈관벽의 기계적 완전성이 저하된 부위 중 압력이 가장 높은 곳에서 형성됩니다. ¹⁾

망막 소견과 전신 동맥 소견 사이에는 세 가지 평행성이 인정됩니다. ¹⁾

위치 대응: 망막동맥, 관상동맥, 경동맥 모두 근위부에 동맥류가 형성됩니다.
협착/초형성 대응: 망막동맥의 초형성과 전신 동맥의 분절성 협착이 대응됩니다.
무관류 대응: 망막 모세혈관 무관류와 뇌동맥 분지 소실이 대응됩니다.

Coats병 유사 소견의 발생 원인에 대해서는, 주세포 감소로 인한 내측 혈액-망막 장벽(iBRB)의 파괴가 비정상적인 모세혈관 확장을 유발하는 것으로 생각됩니다. ²⁾

7. 최신 연구와 향후 전망

전신 혈관 병변의 범위에 관한 새로운 지견

관상동맥류를 동반한 RAMSVPS 증례 보고를 통해 전신 혈관 병변이 기존 인식보다 광범위하게 미치는 것이 밝혀지고 있습니다. ¹⁾ 또한, 다카야수 동맥염과 RAMSVPS의 동맥 소견 유사성은 아직 발견되지 않은 공통 병태 기반의 존재를 시사할 수 있습니다. ¹⁾

진단의 확대와 오진 문제

지금까지의 보고 예는 모두 아라비아 반도 출신자에 국한되지만, 아라비아 반도 이외에도 미진단·오진 사례가 존재할 가능성이 있습니다. Coats병이나 IRVAN으로 진단된 증례 중에 FRAM이 포함되어 있을 가능성이 지적되고 있습니다. ¹⁾

항VEGF 요법의 가능성

항VEGF 약물의 RAMSVPS에 대한 유효성은 아직 확립되지 않았으며, 향후 검토가 기다려집니다. ¹⁾

망막 동맥류 형성의 배경 질환으로서의 위치

망막 정맥 폐쇄를 배경으로 한 망막 대동맥류 형성도 보고되었으며, ³⁾ 동맥류 형성 기전 규명에 FRAM의 병태 연구가 하나의 단서가 될 가능성이 있습니다.

8. 참고문헌

Jomar DE, Albakri AS, Abu Safieh L, Nowilaty SR. Retinal arterial macroaneurysms with supravalvular pulmonic stenosis syndrome can be associated with coronary and major systemic arterial disease. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101514.
O’Leary F, Campbell M. The blood-retina barrier in health and disease. FEBS J. 2023;290(4):878-891.
Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020;127(2):P288-P320.