Hastalık Özeti
Resmi Adı: RAMSVPS sendromu
Eski Adı: FRAM
Kalıtım şekli: Otozomal resesif
Sorumlu gen: IGFBP7 (c.830-1G>A)
Ailesel Retinal Arter Makroanevrizması (FRAM)
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. Familyal Retinal Arter Makroanevrizmaları (FRAM) Nedir?
Section titled “1. Familyal Retinal Arter Makroanevrizmaları (FRAM) Nedir?”Familyal Retinal Arter Makroanevrizmaları (FRAM), IGFBP7 gen mutasyonuna bağlı nadir bir otozomal resesif hastalıktır. İlk kez 2002 yılında Dhindsa & Abboud tarafından bildirilmiştir. 1)
IGFBP7 mutasyonunun tanımlanması ve ekokardiyografi ile supravalvüler pulmoner stenozun doğrulanmasının ardından, artık RAMSVPS (Supravalvüler Pulmoner Stenoz ile Birlikte Retinal Arter Makroanevrizmaları) sendromu olarak yeniden adlandırılmıştır. 1)
Bu hastalık, ilerleyici bilateral multipl retinal arter makroanevrizmaları ile karakterizedir. Nedensel mutasyon, IGFBP7 (4q12) genindeki c.830-1G>A (homozigot) splicing mutasyonudur ve BRAF/MEK/ERK yolunun yukarı regülasyonuna neden olur. 1)
Bildirilen vakalar, çoğunlukla Suudi Arabistan ve BAE’de olmak üzere 15 aile ve 30 kişiyle sınırlıdır. 1) İlk başvuru yaşı ortalaması 12,5 yıl (aralık 1-34 yıl) olup cinsiyet farkı yoktur.
Epidemiyoloji
Bildirilen hasta sayısı: 30 kişi (15 aile)
İlk başvuruda ortalama yaş: 12,5 yıl (1-34 yıl)
Cinsiyet farkı: Yok
Etnik köken: Arap Yarımadası kökenli
Q
FRAM ve RAMSVPS aynı hastalık mıdır?
A
Evet, aynı hastalıktır. 2002’de FRAM olarak ilk kez bildirildikten sonra, 2011’de IGFBP7 mutasyonu tanımlandı ve ekokardiyografide supravalvüler pulmoner stenoz doğrulanması üzerine isim RAMSVPS olarak değiştirildi. 1)
2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular
Section titled “2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular”
Kenan Sonmez; Pehmen Y Ozcan. Nd:YAG Laser Photodisruption for Multilevel Premacular Hemorrhage due to Isolated Retinal Venous Macroaneurysm. Case Rep Ophthalmol Med. 2017 Oct 4; 2017:4630187. Figure 2. PMCID: PMC5646296. License: CC BY.
Lazer tedavisinden bir ay sonra, (a) sağ göz fundus fotoğrafı, ayrılmış iç limitan membranın (ILM) alt kenarında sadece küçük miktarda rezidüel kan gösteriyor. (b, c) Floresein anjiyografi, venöz fazda belirgin olan ve süperotemporal venin maküler dalının bifurkasyon bölgesinde bir makroanevrizmaya karşılık gelen yuvarlak bir hiperfloresan alanı gösteriyor. (d) Optik koherens tomografi, makroanevrizma bölgesinden (sarı ok) rezidüel sub-ILM kanın alt kenarına kadar uzanan ayrılmış ve buruşmuş ILM’yi (beyaz ok) gösteriyor ve makulada gölgeleme etkisine (yıldız) neden oluyor.
Subjektif belirtiler
Section titled “Subjektif belirtiler”Ana şikayet, makroanevrizmadan makulaya kanama ve sızıntıya bağlı görme azalmasıdır. Bildirilen vakalarda, ilk başvuruda düzeltilmiş en iyi görme keskinliği (BCVA) sağ gözde 20/300, sol gözde 20/60 idi. 1)
Aile öyküsü olan asemptomatik hastalar tarama ile tespit edilebilir.
Klinik Bulgular
Section titled “Klinik Bulgular”Arteriyel beading ve arteriyel anevrizmalar tüm hastalarda (%100) görülen en karakteristik bulgulardır. 1) Hyaloid arter kalıntısı %88-90 oranında eşlik eder. 1) Tekrarlayan kanama ve sızıntı (vitreus ve subretinal) %71’de, submaküler gliozis ise %35’te görülür. 1)
Sızıntılı arteriyel anevrizmalar floresein anjiyografide (FA) net olarak görüntülenir. Periferik kapiller ektazi ve kaybı ile arteriyel beading de aynı anda doğrulanır. 1)
Karakteristik Göz Bulguları
Arteriyel beading + arteriyel anevrizma: %100
Hyaloid arter kalıntısı: %88-90
Tekrarlayan kanama ve sızıntı: %71
Diğer Göz Bulguları
Retinal arter daralması ve kılıflanması: %42
Coats hastalığı benzeri bulgular: %42
Submaküler gliozis: %35
Ağır vakalarda, sızıntılı arteriyel anevrizmalar intraretinal ve subretinal eksüdasyona ve ardından eksüdatif retina dekolmanına yol açar. Coats hastalığı benzeri bulgular (periferik kapiller ektazi ve nonperfüzyon) %42’de görülür. 1)
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”Sorumlu gen IGFBP7 (4q12)‘dir ve tüm bildirilen vakalarda c.830-1G>A splicing mutasyonunun homozigot olduğu doğrulanmıştır. 1) Kalıtım paterni otozomal resesiftir ve akraba evliliği olan ailelerde sık görülür. 1)
IGFBP7, anjiyomodulin olarak da adlandırılan vasküler bir salgı faktörüdür. 1) Retinada büyük düz kas damarlarının endotelinde spesifik olarak eksprese edilir ve kılcal damarlarda eksprese edilmez. 1) Bu ekspresyon paterninin, beading ve arteriyel anevrizmaların ana arteriyel gövdelere sınırlı olmasının nedeni olduğu düşünülmektedir.
Histolojik olarak, retina arter duvarında çoklu lineer yırtıklar görülür. Sistemik komplikasyonların sıklığı aşağıda verilmiştir.
| Sistemik komplikasyonlar | Sıklık | Sonuç |
|---|---|---|
| Pulmoner arter stenozu | %65 | %47 cerrahi, %13 ölüm |
| Supravalvüler aort stenozu | %22 | — |
| Serebrovasküler lezyonlar | 3 vaka | İnme ve kanamaya bağlı ölüm |
Q
FRAM kalıtsal mıdır?
A
Otozomal resesif kalıtım gösterir ve IGFBP7 c.830-1G>A mutasyonunun saptanması ile kesin tanı konulabilir. 1) Akraba evliliği olan ailelerde sık görülür; taşıyıcılar (heterozigot) asemptomatiktir.
4. Tanı ve Test Yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve Test Yöntemleri”Fundus Muayenesi ve Floresein Anjiyografi
Section titled “Fundus Muayenesi ve Floresein Anjiyografi”Arteriyel beading ve ana arter gövdesinde anevrizma tüm hastalarda (%100) görülür. 1) FA’da sızıntılı büyük anevrizma, periferik kapiller ektazi ve kaybı izlenir. 1)
Genetik Test
Section titled “Genetik Test”IGFBP7 c.830-1G>A mutasyonunun saptanması kesin tanı için gereklidir. 300 sağlıklı kontrolde bu mutasyon saptanmamıştır. 1)
Sistemik Değerlendirme
Section titled “Sistemik Değerlendirme”Ekokardiyografi ile pulmoner arter stenozu taraması zorunludur (hastaların %65’inde kalp hastalığı vardır). 1) Koroner anevrizma ve sistemik arter stenozlarının saptanması için kalp kateterizasyonu gibi yöntemlerle sistemik vasküler değerlendirme yapılır. 1)
Ayırıcı Tanı
Section titled “Ayırıcı Tanı”FRAM, fundus bulguları benzer olan hastalıklardan ayırt edilmelidir.
| Hastalık Adı | Başlıca Özellikler | FRAM’dan Ayırt Eden Özellikler |
|---|---|---|
| Coats Hastalığı | Tek taraflı, idiyopatik | Esas olarak kapiller ektazi |
| IRVAN | Ailesel olmayan, inflamatuar | Vaskülit, ön kamarada hücre var |
| Takayasu arteriti | Büyük damar vasküliti | Genetik testle ayırt edilir |
Q
FRAM, Coats hastalığı ve IRVAN'dan nasıl ayırt edilir?
A
FRAM bilateral ve aileseldir; ana arteriyel gövdelerde beading ve aort anevrizması ile karakterizedir. Coats hastalığı tek taraflı ve idiyopatiktir, esas olarak kapiller ektazi görülür. IRVAN ailesel değildir, vaskülit ve ön kamara inflamasyonu eşlik eder. Vitreus arteri kalıntısı (%88-90) da FRAM için önemli bir ayırt edici özelliktir. 1)
5. Standart Tedavi Yöntemleri
Section titled “5. Standart Tedavi Yöntemleri”Lazer Fotokoagülasyon
Section titled “Lazer Fotokoagülasyon”Sızdıran büyük anevrizmalar için retina grid lazer fotokoagülasyonu uygulanarak lipid sızıntısının durdurulması hedeflenir. Birden fazla seans gerekebilir. 1)
Bir raporda, sağ göze iki yıl boyunca birden fazla lazer fotokoagülasyonu uygulanması sonucu sızıntının durduğu ve eksüdaların gerilediği bildirilmiştir. 1)
Not: Aort anevrizması kendiliğinden rüptüre olduktan sonra anevrizma kendiliğinden tıkanır ve fibrozise uğrar, bu nedenle lazer tedavisi gerekmez. 1)
Panretinal Fotokoagülasyon (PRP)
Section titled “Panretinal Fotokoagülasyon (PRP)”İskemik alanlara panretinal fotokoagülasyon uygulanır. 1)
Vitrektomi
Section titled “Vitrektomi”Bu işlem, vitreus kanaması veya submaküler kanama gelişen vakalarda uygulanır. 1) Raporlarda, katarakt cerrahisi, vitrektomi, membran soyulması ve SF6 gazı tamponadının kombinasyonu ile BCVA’nın 20/80’e kadar iyileştiği bildirilmiştir. 1)
Anti-VEGF İlaçlar
Section titled “Anti-VEGF İlaçlar”Bevasizumab gibi ajanlarla ilgili raporlar mevcuttur, ancak RAMSVPS’deki rolleri henüz belirlenmemiştir. 1)
Sistemik Yönetim
Section titled “Sistemik Yönetim”Kardiyovasküler değerlendirme ve yönetim zorunludur; bazı vakalarda koroner arter baypas greftleme uygulanmıştır. 1) Kardiyoloji ile işbirliği hayati prognozu belirler.
Q
FRAM'de görme prognozu nedir?
A
Vakaya göre değişir. Sızdıran arteriyel anevrizmalarda lazer fotokoagülasyon ile eksüdasyon kontrol edilebilir, ancak tekrarlayan kanama ve eksüdasyon submaküler gliozise yol açarsa görme iyileşmesi zorlaşır. 1) Ayrıca sistemik yönetim (kardiyovasküler) hayati prognozu doğrudan etkiler.
6. Patofizyoloji ve Detaylı Oluşum Mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve Detaylı Oluşum Mekanizması”IGFBP7 mutasyonu normal IGFBP7 üretimini bozar. 1) IGFBP7 (anjiyomodulin), CNS damarlarına özgü bir vasküler sekretuar faktördür ve VEGF-A sinyalinin serebral anjiyogenezi yönlendirmesi sırasında VEGF kaynaklı anjiyogenezi bloke eder. 1)
Zebra balığı deneylerinde, anjiyomodulinin bloke edilmesinin damar tomurcuklanması ve desenlenmesinde kusurlara yol açtığı gösterilmiştir. 1)
Retinada IGFBP7, büyük düz kas damarlarının endotelinde spesifik olarak eksprese edilir ve kılcal damarlarda eksprese edilmez. 1) Bu ekspresyon dağılımı, beading ve aort anevrizmasının yalnızca ana arteriyel gövdelerde meydana gelmesinin patolojik temelidir. Aort anevrizması, damar duvarının mekanik bütünlüğünün azaldığı ve basıncın en yüksek olduğu bölgelerde oluşur. 1)
Retina bulguları ile sistemik arter bulguları arasında üç paralellik gözlenir. 1)
- Konum uyumu: Retina, koroner arter ve karotid arterin tümünde anevrizma proksimal kısımlarda oluşur.
- Daralma/kılıf oluşumu uyumu: Retina arterindeki kılıf oluşumu, sistemik arterlerdeki segmental daralma ile uyumludur.
- Perfüzyonsuzluk uyumu: Retina kılcal damarlarındaki perfüzyonsuzluk, serebral arter dallarının kaybolması ile uyumludur.
Coats benzeri bulguların oluşumu ile ilgili olarak, perisit azalmasına bağlı iç kan-retina bariyerinin (iBRB) bozulmasının anormal kılcal damar genişlemesine yol açtığı düşünülmektedir. 2)
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler
Section titled “7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifler”Sistemik Vasküler Lezyonların Yaygınlığına İlişkin Yeni Bulgular
Section titled “Sistemik Vasküler Lezyonların Yaygınlığına İlişkin Yeni Bulgular”Koroner arter anevrizması ile birlikte RAMSVPS vakalarının raporları, sistemik vasküler lezyonların daha önce düşünülenden daha yaygın olduğunu ortaya koymaktadır. 1) Ayrıca, Takayasu arteriti ile RAMSVPS arasındaki arteriyel bulguların benzerliği, keşfedilmemiş ortak bir patolojik temelin varlığına işaret edebilir. 1)
Tanının Yaygınlaşması ve Yanlış Tanı Sorunu
Section titled “Tanının Yaygınlaşması ve Yanlış Tanı Sorunu”Şimdiye kadar rapor edilen tüm vakalar Arap Yarımadası kökenlilerle sınırlıdır, ancak Arap Yarımadası dışında da tanı konmamış veya yanlış tanı konmuş vakalar olabilir. Coats hastalığı veya IRVAN olarak teşhis edilen vakalar arasında FRAM olabileceği belirtilmektedir. 1)
Anti-VEGF Tedavisinin Potansiyeli
Section titled “Anti-VEGF Tedavisinin Potansiyeli”Anti-VEGF ilaçlarının RAMSVPS üzerindeki etkinliği henüz kanıtlanmamıştır ve gelecekteki çalışmaları beklemektedir. 1)
Retinal arter anevrizması oluşumunda altta yatan hastalık olarak yeri
Section titled “Retinal arter anevrizması oluşumunda altta yatan hastalık olarak yeri”Retinal ven tıkanıklığı zemininde retinal arter anevrizması oluşumu da bildirilmiştir 3) ve anevrizma oluşum mekanizmasının aydınlatılmasında FRAM’ın patofizyolojik çalışması bir ipucu olabilir.
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Jomar DE, Albakri AS, Abu Safieh L, Nowilaty SR. Retinal arterial macroaneurysms with supravalvular pulmonic stenosis syndrome can be associated with coronary and major systemic arterial disease. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101514.
- O’Leary F, Campbell M. The blood-retina barrier in health and disease. FEBS J. 2023;290(4):878-891.
- Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020;127(2):P288-P320.