Краткое описание заболевания
Официальное название: синдром RAMSVPS
Прежнее название: FRAM
Тип наследования: аутосомно-рецессивный
Ген-возбудитель: IGFBP7 (c.830-1G>A)
Семейная артериальная аневризма сетчатки (FRAM)
Ключевые моменты с первого взгляда
Заголовок раздела «Ключевые моменты с первого взгляда»1. Что такое семейные ретинальные артериальные макроаневризмы (FRAM)?
Заголовок раздела «1. Что такое семейные ретинальные артериальные макроаневризмы (FRAM)?»Семейные ретинальные артериальные макроаневризмы (Familial Retinal Arterial Macroaneurysms; FRAM) — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутацией гена IGFBP7. Впервые описано в 2002 году Dhindsa & Abboud. 1)
Впоследствии, после идентификации мутации IGFBP7 и подтверждения надклапанного стеноза легочной артерии с помощью эхокардиографии, заболевание было переименовано в синдром RAMSVPS (Retinal Arterial Macroaneurysms with Supravalvular Pulmonic Stenosis). 1)
Заболевание характеризуется прогрессирующими двусторонними множественными ретинальными артериальными макроаневризмами. Причинная мутация — сплайсинговая мутация c.830-1G>A (гомозиготная) в гене IGFBP7 (4q12), приводящая к повышению активности пути BRAF/MEK/ERK. 1)
Сообщается только о 30 пациентах из 15 семей, преимущественно в Саудовской Аравии и ОАЭ. 1) Средний возраст на момент постановки диагноза — 12,5 лет (диапазон 1–34 года), без половых различий.
Эпидемиология
Число зарегистрированных пациентов: 30 (15 семей)
Средний возраст на момент первичного обращения: 12,5 лет (1–34 года)
Пол: отсутствует
Этническая принадлежность: выходцы с Аравийского полуострова
Q
Являются ли FRAM и RAMSVPS одним и тем же заболеванием?
A
Это одно и то же заболевание. После первого описания как FRAM в 2002 году, в 2011 году была идентифицирована мутация IGFBP7, и после подтверждения суправальвулярного стеноза легочной артерии на эхокардиографии заболевание было переименовано в RAMSVPS. 1)
2. Основные симптомы и клинические проявления
Заголовок раздела «2. Основные симптомы и клинические проявления»
Kenan Sonmez; Pehmen Y Ozcan. Nd:YAG Laser Photodisruption for Multilevel Premacular Hemorrhage due to Isolated Retinal Venous Macroaneurysm. Case Rep Ophthalmol Med. 2017 Oct 4; 2017:4630187. Figure 2. PMCID: PMC5646296. License: CC BY.
Через месяц после лазерного лечения: (a) Фотография глазного дна правого глаза показывает лишь небольшое количество остаточной крови у нижнего края отслоенной внутренней пограничной мембраны (ВПМ). (b, c) Флюоресцентная ангиография показывает округлую область гиперфлюоресценции, которая наиболее выражена в венозную фазу и соответствует макроаневризме макулярной ветви верхневисочной вены в месте бифуркации. (d) Оптическая когерентная томография демонстрирует отслоенную и сморщенную ВПМ (белая стрелка), простирающуюся от места макроаневризмы (желтая стрелка) до нижнего края остаточной суб-ВПМ крови, вызывая эффект затенения (звезда) в макуле.
Субъективные симптомы
Заголовок раздела «Субъективные симптомы»Основная жалоба — снижение остроты зрения из-за кровоизлияния или экссудации в макулу из макроаневризмы. В описанных случаях наилучшая корригированная острота зрения (НКОЗ) при первичном обращении составляла 20/300 на правом глазу и 20/60 на левом. 1)
Некоторые бессимптомные пациенты с семейным анамнезом выявляются при скрининговых обследованиях.
Клинические находки
Заголовок раздела «Клинические находки»Артериальная четкообразность и макроаневризмы являются наиболее характерными находками, встречающимися у 100% пациентов. 1) Персистирующая гиалоидная артерия наблюдается в 88–90% случаев. 1) Рецидивирующие кровоизлияния/экссудация (стекловидное тело/субретинально) отмечаются у 71%, а субмакулярный глиоз — у 35%. 1)
Макроаневризмы с просачиванием четко визуализируются при флюоресцентной ангиографии (ФА). Одновременно подтверждаются периферические капиллярные телеангиэктазии/выпадение и артериальная четкообразность. 1)
Характерные глазные находки
Артериальная четкообразность + макроаневризмы: 100%
Персистирующая гиалоидная артерия: 88–90%
Рецидивирующие кровоизлияния/экссудация: 71%
Другие глазные находки
Стеноз/образование оболочек артерий сетчатки: 42%
Находки, напоминающие болезнь Коутса: 42%
Субмакулярный глиоз: 35%
В тяжелых случаях макроаневризмы с просачиванием приводят к интра- и субретинальной экссудации, которая может прогрессировать до экссудативной отслойки сетчатки. Находки, напоминающие болезнь Коутса (периферические капиллярные телеангиэктазии/неперфузия), наблюдаются у 42%. 1)
3. Причины и факторы риска
Заголовок раздела «3. Причины и факторы риска»Ген-виновник — IGFBP7 (4q12), и во всех описанных случаях обнаружена гомозиготная мутация сплайсинга c.830-1G>A. 1) Тип наследования — аутосомно-рецессивный, часто встречается в семьях с кровным родством. 1)
IGFBP7, также называемый ангиомодулином, является сосудистым секреторным фактором. 1) В сетчатке он специфически экспрессируется в эндотелии крупных гладкомышечных сосудов, но не в капиллярах. 1) Эта картина экспрессии объясняет, почему четкообразность и макроаневризмы ограничены основными артериальными стволами.
Гистологически в стенке ретинальной артерии обнаруживаются множественные линейные разрывы. Частота системных осложнений указана ниже.
| Системные осложнения | Частота | Исход |
|---|---|---|
| Стеноз легочной артерии | 65% | 47% операция, 13% смерть |
| Суправальвулярный стеноз аорты | 22% | — |
| Цереброваскулярные поражения | 3 случая | Инсульт / смерть от кровоизлияния |
Q
Передается ли FRAM по наследству?
A
Это аутосомно-рецессивное заболевание, диагноз может быть подтвержден выявлением мутации IGFBP7 c.830-1G>A. 1) Часто встречается в семьях с кровнородственными браками, носители (гетерозиготы) бессимптомны.
4. Диагностика и методы обследования
Заголовок раздела «4. Диагностика и методы обследования»Исследование глазного дна и флюоресцентная ангиография
Заголовок раздела «Исследование глазного дна и флюоресцентная ангиография»Артериальные четки и аневризмы основных артериальных стволов наблюдаются у всех пациентов (100%). 1) При флюоресцентной ангиографии (ФА) выявляются аневризмы с экссудацией, периферические телеангиэктазии и исчезновение капилляров. 1)
Генетическое тестирование
Заголовок раздела «Генетическое тестирование»Выявление мутации IGFBP7 c.830-1G>A необходимо для окончательного диагноза. Эта мутация не была обнаружена в контрольной группе из 300 здоровых людей. 1)
Системное обследование
Заголовок раздела «Системное обследование»Скрининг стеноза легочной артерии с помощью эхокардиографии обязателен (у 65% имеется заболевание сердца). 1) Для выявления аневризм коронарных артерий и системных артериальных стенозов проводится комплексная сосудистая оценка, включая катетеризацию сердца. 1)
Дифференциальный диагноз
Заголовок раздела «Дифференциальный диагноз»FRAM необходимо дифференцировать с заболеваниями, имеющими сходные изменения глазного дна.
| Название заболевания | Основные характеристики | Отличия от FRAM |
|---|---|---|
| Болезнь Коутса | Одностороннее, идиопатическое | Преобладают телеангиэктазии |
| IRVAN | Несемейный, воспалительный | Васкулит, клетки передней камеры присутствуют |
| Артериит Такаясу | Васкулит крупных сосудов | Дифференциация с помощью генетического теста |
Q
Как отличить FRAM от болезни Коутса и IRVAN?
A
FRAM является двусторонним и семейным, характеризуется четкообразным видом основных артериальных стволов и аневризмами аорты. Болезнь Коутса является односторонней и идиопатической, с преобладанием телеангиэктазий. IRVAN не является семейным и сопровождается васкулитом и воспалением передней камеры. Персистенция гиалоидной артерии (88–90%) также является важным дифференциальным признаком FRAM. 1)
5. Стандартное лечение
Заголовок раздела «5. Стандартное лечение»Лазерная фотокоагуляция
Заголовок раздела «Лазерная фотокоагуляция»При аневризмах аорты с подтеканием проводится ретинальная решетчатая фотокоагуляция для прекращения липидной экссудации. Может потребоваться несколько сеансов. 1)
В одном сообщении несколько сеансов лазерной фотокоагуляции правого глаза в течение двух лет привели к прекращению подтекания и регрессу экссудатов. 1)
Кроме того, после спонтанного разрыва аневризмы аорты аневризма спонтанно облитерируется и фиброзируется, поэтому лазерное лечение не требуется. 1)
Панретинальная фотокоагуляция (PRP)
Заголовок раздела «Панретинальная фотокоагуляция (PRP)»Панретинальная фотокоагуляция проводится на ишемических участках. 1)
Витрэктомия
Заголовок раздела «Витрэктомия»Проводится у пациентов с кровоизлиянием в стекловидное тело или субмакулярным кровоизлиянием. 1) В сообщениях о случаях комбинация хирургии катаракты, витрэктомии, удаления мембраны и тампонады газом SF6 улучшила максимально корригированную остроту зрения (BCVA) до 20/80. 1)
Анти-VEGF препараты
Заголовок раздела «Анти-VEGF препараты»Имеются сообщения о бевацизумабе, но его роль при RAMSVPS еще не установлена. 1)
Системное ведение
Заголовок раздела «Системное ведение»Оценка и контроль сердечно-сосудистой системы обязательны, имеются случаи аортокоронарного шунтирования. 1) Сотрудничество с кардиологом влияет на жизненный прогноз.
Q
Каков зрительный прогноз при FRAM?
A
Он варьируется в зависимости от случая. Лазерная фотокоагуляция разрыва аневризмы аорты может контролировать экссудацию, но если повторные кровоизлияния и экссудация приводят к субмакулярному глиозу, восстановление зрения становится затруднительным. 1) Кроме того, системное ведение (сердечно-сосудистое) имеет решающее значение для жизненного прогноза.
6. Патофизиология и детальный механизм развития
Заголовок раздела «6. Патофизиология и детальный механизм развития»Мутация IGFBP7 нарушает нормальную продукцию IGFBP7. 1) IGFBP7 (ангиомодулин) является сосудистым секреторным фактором, специфичным для сосудов ЦНС, который блокирует VEGF-индуцированный ангиогенез, когда сигнализация VEGF-A стимулирует церебральный неоваскулогенез. 1)
Эксперименты на zebrafish показали, что блокирование ангиомодулина приводит к дефектам сосудистого почкования и паттернирования. 1)
В сетчатке IGFBP7 экспрессируется специфически в эндотелии толстых гладкомышечных сосудов, но не в капиллярах. 1) Это распределение экспрессии является патологической основой того, что бусы (beading) и аневризмы аорты возникают только в основных артериальных стволах. Аневризмы аорты формируются в местах снижения механической целостности сосудистой стенки, где давление наиболее высокое. 1)
Между находками на сетчатке и системными артериальными находками наблюдаются три параллели. 1)
- Соответствие локализации: аневризмы аорты образуются в проксимальных отделах сетчатки, коронарных артерий и сонных артерий.
- Соответствие стеноза/образования оболочек: образование оболочек артерий сетчатки соответствует сегментарному стенозу системных артерий.
- Соответствие неперфузии: капиллярная неперфузия сетчатки соответствует исчезновению ветвей мозговых артерий.
Что касается патогенеза изменений, напоминающих болезнь Коутса, считается, что нарушение внутреннего гематоретинального барьера (iBRB) из-за уменьшения количества перицитов приводит к аномальным капиллярным телеангиэктазиям. 2)
7. Новейшие исследования и перспективы на будущее
Заголовок раздела «7. Новейшие исследования и перспективы на будущее»Новые данные о распространенности системных сосудистых поражений
Заголовок раздела «Новые данные о распространенности системных сосудистых поражений»Сообщения о случаях RAMSVPS, осложненных аневризмами коронарных артерий, показывают, что системные сосудистые поражения более обширны, чем считалось ранее. 1) Кроме того, сходство артериальных находок при артериите Такаясу и RAMSVPS может указывать на существование нераскрытой общей патогенетической основы. 1)
Расширение диагностики и проблема ошибочного диагноза
Заголовок раздела «Расширение диагностики и проблема ошибочного диагноза»Все сообщенные до сих пор случаи ограничены лицами с Аравийского полуострова, но возможно существование недиагностированных или ошибочно диагностированных случаев за пределами Аравийского полуострова. Было высказано предположение, что некоторые случаи, диагностированные как болезнь Коутса или IRVAN, могут включать FRAM. 1)
Потенциал анти-VEGF терапии
Заголовок раздела «Потенциал анти-VEGF терапии»Эффективность анти-VEGF препаратов при RAMSVPS не установлена, и необходимы дальнейшие исследования. 1)
Позиционирование как фонового заболевания при формировании аневризм сетчатки
Заголовок раздела «Позиционирование как фонового заболевания при формировании аневризм сетчатки»Также сообщалось о формировании макроаневризм артерии сетчатки на фоне окклюзии вен сетчатки, и патологическое исследование FRAM может стать ключом к выяснению механизма образования аневризм 3).
8. Список литературы
Заголовок раздела «8. Список литературы»- Jomar DE, Albakri AS, Abu Safieh L, Nowilaty SR. Retinal arterial macroaneurysms with supravalvular pulmonic stenosis syndrome can be associated with coronary and major systemic arterial disease. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101514.
- O’Leary F, Campbell M. The blood-retina barrier in health and disease. FEBS J. 2023;290(4):878-891.
- Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020;127(2):P288-P320.