خلاصه بیماری
آنوریسم شریانی شبکیه فامیلی (FRAM)
نکات کلیدی در یک نگاه
Section titled “نکات کلیدی در یک نگاه”1. ماکروآنوریسم شریان شبکیه خانوادگی (FRAM) چیست؟
Section titled “1. ماکروآنوریسم شریان شبکیه خانوادگی (FRAM) چیست؟”ماکروآنوریسم شریان شبکیه خانوادگی (FRAM) یک بیماری نادر اتوزومال مغلوب ناشی از جهش در ژن IGFBP7 است. اولین بار در سال 2002 توسط Dhindsa & Abboud گزارش شد. 1)
پس از شناسایی جهش IGFBP7 و تأیید تنگی فوق دریچه ای شریان ریوی توسط اکوکاردیوگرافی، اکنون به سندرم RAMSVPS (ماکروآنوریسم شریان شبکیه با تنگی فوق دریچه ای شریان ریوی) تغییر نام داده است. 1)
این بیماری با ماکروآنوریسمهای پیشرونده دوطرفه متعدد شریان شبکیه مشخص میشود. جهش ایجادکننده، جهش اسپلایسینگ c.830-1G>A (هوموزیگوت) در IGFBP7 (4q12) است که منجر به تنظیم افزایشی مسیر BRAF/MEK/ERK میشود. 1)
موارد گزارش شده محدود به 15 خانواده و 30 نفر، عمدتاً در عربستان سعودی و امارات متحده عربی است. 1) میانگین سن در اولین مراجعه 12.5 سال (محدوده 1 تا 34 سال) و بدون تفاوت جنسی است.
همهگیرشناسی
تعداد بیماران گزارششده: 30 نفر (15 خانواده)
میانگین سن در اولین مراجعه: 12.5 سال (1 تا 34 سال)
تفاوت جنسیتی: ندارد
قومیت: بومیان شبهجزیره عربستان
Q
آیا FRAM و RAMSVPS یک بیماری هستند؟
2. علائم اصلی و یافتههای بالینی
Section titled “2. علائم اصلی و یافتههای بالینی”
Kenan Sonmez; Pehmen Y Ozcan. Nd:YAG Laser Photodisruption for Multilevel Premacular Hemorrhage due to Isolated Retinal Venous Macroaneurysm. Case Rep Ophthalmol Med. 2017 Oct 4; 2017:4630187. Figure 2. PMCID: PMC5646296. License: CC BY.
یک ماه پس از درمان لیزری، (a) عکسبرداری فوندوس چشم راست تنها مقدار کمی خون باقیمانده در لبه پایینی غشای محدودکننده داخلی جدا شده (ILM) را نشان میدهد. (b, c) آنژیوگرافی فلورسئین یک ناحیه گرد با فلورسانس بالا را نشان میدهد که در فاز وریدی برجسته است و مربوط به یک آنوریسم بزرگ شاخه ماکولار ورید سوپراتمپورال در محل انشعاب است. (d) توموگرافی انسجام نوری، غشای محدودکننده داخلی جدا شده و چروکیده (فلش سفید) را نشان میدهد که از محل آنوریسم بزرگ (فلش زرد) تا لبه تحتانی خون باقیمانده زیر ILM امتداد یافته و باعث ایجاد اثر سایه (ستاره) در ماکولا میشود.
علائم ذهنی
Section titled “علائم ذهنی”شکایت اصلی کاهش بینایی ناشی از خونریزی و ترشح از آنوریسم بزرگ به ناحیه ماکولا است. در موارد گزارششده، بهترین حدت بینایی اصلاحشده (BCVA) در اولین مراجعه برای چشم راست 20/300 و برای چشم چپ 20/60 بود. 1)
برخی از بیماران بدون علامت با سابقه خانوادگی از طریق غربالگری تشخیص داده میشوند.
یافتههای بالینی
Section titled “یافتههای بالینی”بیدینگ شریانی و آنوریسم شریانی مشخصترین یافتهها هستند که در همه بیماران (100%) دیده میشوند. 1) بقای شریان هیالوئید در 88 تا 90% موارد همراه است. 1) خونریزی و ترشح عودکننده (زجاجیهای و زیرشبکیهای) در 71% و گلیوز زیرماکولار در 35% رخ میدهد. 1)
آنوریسم شریانی همراه با نشت در آنژیوگرافی فلورسئین (FA) به وضوح قابل مشاهده است. اتساع و از دست رفتن مویرگهای محیطی و بیدینگ شریانی نیز همزمان تأیید میشوند. 1)
یافتههای چشمی مشخصه
بیدینگ شریانی + آنوریسم شریانی: 100%
بقای شریان هیالوئید: 88 تا 90%
خونریزی و ترشح عودکننده: 71%
سایر یافتههای چشمی
در موارد شدید، آنوریسم شریانی همراه با نشت منجر به ترشحات داخل و زیر شبکیه و سپس به جداشدگی اگزوداتیو شبکیه پیشرفت میکند. یافتههای شبه بیماری کوتس (اتساع مویرگهای محیطی و عدم پرفیوژن) در 42% دیده میشود. 1)
3. علل و عوامل خطر
Section titled “3. علل و عوامل خطر”ژن عامل IGFBP7 (4q12) است و جهش اسپلایسینگ c.830-1G>A به صورت هموزیگوت در تمام موارد گزارش شده تأیید شده است. 1) الگوی توارث اتوزومال مغلوب است و در خانوادههای با ازدواج فامیلی شایعتر است. 1)
IGFBP7 که آنژیومودولین نیز نامیده میشود، یک فاکتور ترشحی عروقی است. 1) در شبکیه به طور اختصاصی در اندوتلیوم عروق صاف عضلانی بزرگ بیان میشود و در مویرگها بیان نمیشود. 1) این الگوی بیان دلیل محدود شدن بیدینگ و آنوریسم شریانی به تنههای شریانی اصلی در نظر گرفته میشود.
از نظر بافتشناسی، چندین شکاف خطی در دیواره شریان شبکیه مشاهده میشود. فراوانی عوارض سیستمیک در زیر آورده شده است.
| عوارض سیستمیک | فراوانی | پیامد |
|---|---|---|
| تنگی شریان ریوی | ۶۵٪ | ۴۷٪ جراحی، ۱۳٪ مرگ |
| تنگی فوقدریچهای آئورت | ۲۲٪ | — |
| ضایعات عروق مغزی | ۳ مورد | سکته مغزی و مرگ ناشی از خونریزی |
Q
آیا FRAM ارثی است؟
A
این بیماری با الگوی اتوزومال مغلوب به ارث میرسد و با شناسایی جهش IGFBP7 c.830-1G>A میتوان تشخیص قطعی داد. 1) این بیماری در خانوادههای با ازدواج فامیلی شایعتر است و ناقلین (هتروزیگوت) بدون علامت هستند.
4. تشخیص و روشهای آزمایش
Section titled “4. تشخیص و روشهای آزمایش”معاینه فوندوس و آنژیوگرافی فلورسئین
Section titled “معاینه فوندوس و آنژیوگرافی فلورسئین”بیدینگ شریانی و آنوریسم تنه اصلی شریان در تمام بیماران (100%) مشاهده میشود. 1) در آنژیوگرافی فلورسئین (FA)، آنوریسم بزرگ همراه با نشت، و اتساع و از دست رفتن مویرگهای محیطی نمایان میشود. 1)
آزمایش ژنتیک
Section titled “آزمایش ژنتیک”شناسایی جهش IGFBP7 c.830-1G>A برای تشخیص قطعی ضروری است. این جهش در 300 فرد سالم گروه شاهد مشاهده نشد. 1)
بررسی سیستمیک
Section titled “بررسی سیستمیک”غربالگری تنگی شریان ریوی با اکوکاردیوگرافی ضروری است (65% بیماران بیماری قلبی دارند). 1) برای تشخیص آنوریسم عروق کرونر و تنگی عروق سیستمیک، ارزیابی عروق سیستمیک با کاتتریزاسیون قلبی و سایر روشها انجام میشود. 1)
تشخیص افتراقی
Section titled “تشخیص افتراقی”FRAM باید از بیماریهایی که یافتههای مشابه فوندوس دارند، افتراق داده شود.
| نام بیماری | ویژگیهای اصلی | نقاط افتراق از FRAM |
|---|---|---|
| بیماری کوتس | یک طرفه و ایدیوپاتیک | عمدتاً اتساع مویرگی |
| IRVAN | غیرخانوادگی، التهابی | واسکولیت، سلولهای اتاق قدامی وجود دارد |
| آرتریت تاکایاسو | واسکولیت عروق بزرگ | تشخیص افتراقی با آزمایش ژنتیک |
Q
چگونه FRAM را از بیماری کوتس و IRVAN افتراق میدهیم؟
A
FRAM دوطرفه و خانوادگی است و با بیدینگ (beading) تنههای شریانی اصلی و آنوریسم آئورت مشخص میشود. بیماری کوتس یکطرفه و ایدیوپاتیک است و عمدتاً با گشادشدگی مویرگها همراه است. IRVAN غیرخانوادگی بوده و با واسکولیت و التهاب اتاق قدامی همراه است. باقیمانده شریان هیالوئید (۸۸-۹۰٪) نیز یک نکته افتراقی مهم و مشخصه FRAM است. 1)
۵. روشهای درمانی استاندارد
Section titled “۵. روشهای درمانی استاندارد”فتوکوآگولاسیون لیزری
Section titled “فتوکوآگولاسیون لیزری”برای آنوریسمهای بزرگ نشتکننده، فتوکوآگولاسیون شبکهای شبکیه انجام میشود تا ترشح لیپید متوقف شود. ممکن است نیاز به انجام چندین جلسه باشد. 1)
در یک گزارش، پس از انجام چندین جلسه فتوکوآگولاسیون لیزری در چشم راست طی دو سال، نشت متوقف و ترشحات پسرفت کردند. 1)
توجه: پس از پارگی خودبهخودی آنوریسم آئورت، آنوریسم بهطور خودبهخود مسدود و فیبروزه میشود و نیازی به درمان لیزری نیست. 1)
فتوکوآگولاسیون پانشبکیهای (PRP)
Section titled “فتوکوآگولاسیون پانشبکیهای (PRP)”برای نواحی ایسکمیک، فتوکوآگولاسیون پانشبکیهای انجام میشود. 1)
جراحی زجاجیه
Section titled “جراحی زجاجیه”این عمل برای مواردی که خونریزی زجاجیه یا خونریزی زیر ماکولا رخ داده است انجام میشود. 1) در گزارشها، ترکیب جراحی آب مروارید، ویترکتومی، جداسازی غشا و تزریق گاز SF6 منجر به بهبود BCVA تا 20/80 شده است. 1)
داروهای ضد VEGF
Section titled “داروهای ضد VEGF”گزارشهایی از استفاده از بواسیزوماب و موارد مشابه وجود دارد، اما نقش آن در RAMSVPS هنوز مشخص نیست. 1)
مدیریت سیستمیک
Section titled “مدیریت سیستمیک”ارزیابی و مدیریت قلبی-عروقی ضروری است و در برخی موارد جراحی بایپس عروق کرونر انجام شده است. 1) همکاری با متخصص قلب در پیشآگهی حیاتی تأثیرگذار است.
Q
پیشآگهی بینایی در FRAM چقدر است؟
A
بسته به مورد متفاوت است. فتوکوآگولاسیون لیزری برای آنوریسم شریانی نشتکننده میتواند ترشحات را کنترل کند، اما خونریزی و ترشحات مکرر منجر به گلیوز زیر ماکولا شده و بهبود بینایی را دشوار میکند. 1) همچنین مدیریت سیستمیک (قلبی-عروقی) مستقیماً بر پیشآگهی حیاتی تأثیر میگذارد.
۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز
Section titled “۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز”جهش IGFBP7 تولید طبیعی IGFBP7 را مختل میکند. 1) IGFBP7 (آنژیومودولین) یک فاکتور ترشحی عروقی اختصاصی عروق CNS است که هنگام هدایت آنژیوژنز مغزی توسط سیگنالینگ VEGF-A، از آنژیوژنز ناشی از VEGF جلوگیری میکند. 1)
آزمایشهای روی ماهی گورخری نشان داده است که مسدود کردن آنژیومودولین منجر به نقص در جوانهزنی و الگوسازی عروق میشود. 1)
در شبکیه، IGFBP7 به طور اختصاصی در اندوتلیوم عروق صاف عضلانی بزرگ بیان میشود و در مویرگها بیان نمیشود. 1) این توزیع بیان، مبنای پاتولوژیک این است که beading و آنوریسم آئورت فقط در تنههای شریانی اصلی رخ میدهد. آنوریسم آئورت در نقاطی از دیواره عروق که یکپارچگی مکانیکی کاهش یافته و فشار در آنها بیشترین است، تشکیل میشود. 1)
بین یافتههای شبکیه و یافتههای شریانی سیستمیک سه موازیگرایی مشاهده میشود. 1)
- تناظر موقعیت: آنوریسم آئورت در هر سه ناحیه شبکیه، عروق کرونر و کاروتید در بخشهای پروگزیمال تشکیل میشود.
- تناظر تنگی/غلافسازی: غلافسازی شریان شبکیه با تنگی سگمنتال شریانهای سیستمیک مطابقت دارد.
- تناظر عدم پرفیوژن: عدم پرفیوژن مویرگهای شبکیه با ناپدید شدن شاخههای شریان مغزی مطابقت دارد.
در مورد علت یافتههای شبه بیماری کوتس، تصور میشود که اختلال در سد خونی-شبکیه داخلی (iBRB) به دلیل کاهش پریسیتها منجر به اتساع غیرطبیعی مویرگها میشود. 2)
7. تحقیقات جدید و چشماندازهای آینده
Section titled “7. تحقیقات جدید و چشماندازهای آینده”یافتههای جدید در مورد گسترش ضایعات عروقی سیستمیک
Section titled “یافتههای جدید در مورد گسترش ضایعات عروقی سیستمیک”گزارش موارد RAMSVPS همراه با آنوریسم عروق کرونر نشان میدهد که ضایعات عروقی سیستمیک گستردهتر از آنچه قبلاً تصور میشد، هستند. 1) همچنین شباهت یافتههای شریانی بین آرتریت تاکایاسو و RAMSVPS ممکن است وجود یک بستر پاتولوژیک مشترک ناشناخته را نشان دهد. 1)
گسترش تشخیص و مشکل تشخیص اشتباه
Section titled “گسترش تشخیص و مشکل تشخیص اشتباه”تمام موارد گزارششده تاکنون محدود به افراد بومی شبهجزیره عربستان بوده است، اما ممکن است موارد تشخیصدادهنشده یا اشتباهتشخیصدادهشده در خارج از شبهجزیره عربستان نیز وجود داشته باشد. اشاره شده است که ممکن است FRAM در میان موارد تشخیصدادهشده به عنوان بیماری کوتس یا IRVAN وجود داشته باشد. 1)
پتانسیل درمان ضد VEGF
Section titled “پتانسیل درمان ضد VEGF”اثربخشی داروهای ضد VEGF برای RAMSVPS هنوز ثابت نشده است و نیاز به بررسی بیشتر در آینده دارد. 1)
جایگاه بهعنوان بیماری زمینهای در تشکیل آنوریسم شریانی شبکیه
Section titled “جایگاه بهعنوان بیماری زمینهای در تشکیل آنوریسم شریانی شبکیه”تشکیل آنوریسم بزرگ شریانی شبکیه در زمینه انسداد ورید شبکیه نیز گزارش شده است 3) و مطالعه پاتوفیزیولوژی FRAM ممکن است سرنخی برای روشن شدن مکانیسم تشکیل آنوریسم باشد.
8. منابع
Section titled “8. منابع”- Jomar DE, Albakri AS, Abu Safieh L, Nowilaty SR. Retinal arterial macroaneurysms with supravalvular pulmonic stenosis syndrome can be associated with coronary and major systemic arterial disease. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101514.
- O’Leary F, Campbell M. The blood-retina barrier in health and disease. FEBS J. 2023;290(4):878-891.
- Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020;127(2):P288-P320.