Anévrisme artériel rétinien familial (FRAM)

Points clés en un coup d’œil

Points essentiels de cette maladie

• Le FRAM est une maladie rare autosomique récessive due à une mutation du gène IGFBP7.
• Le nom officiel est syndrome RAMSVPS (macroanévrismes artériels rétiniens avec sténose pulmonaire supravalvulaire).
• Des macroanévrismes artériels rétiniens bilatéraux et un aspect en chapelet des artères sont présents chez 100 % des patients. ¹⁾
• Une persistance de l’artère hyaloïdienne est associée dans 88 à 90 % des cas. ¹⁾
• Elle s’accompagne de complications vasculaires systémiques potentiellement mortelles, telles qu’une sténose pulmonaire (65 %) et des anévrismes coronariens. ¹⁾
• Seules des familles consanguines de la péninsule arabique ont été rapportées. ¹⁾
• La photocoagulation au laser permet de contrôler l’exsudation des macroanévrismes. La prise en charge systémique cardiovasculaire est directement liée au pronostic vital. ¹⁾

1. Qu’est-ce que le FRAM (macroanévrismes artériels rétiniens familiaux) ?

Les macroanévrismes artériels rétiniens familiaux (Familial Retinal Arterial Macroaneurysms ; FRAM) sont une maladie rare autosomique récessive due à une mutation du gène IGFBP7. Ils ont été décrits pour la première fois en 2002 par Dhindsa & Abboud. ¹⁾

Par la suite, après l’identification de la mutation IGFBP7 et la confirmation d’une sténose pulmonaire supravalvulaire par échocardiographie, la maladie a été renommée syndrome RAMSVPS (Retinal Arterial Macroaneurysms with Supravalvular Pulmonic Stenosis). ¹⁾

Cette maladie se caractérise par des macroanévrismes artériels rétiniens multiples bilatéraux progressifs. La mutation causale est une mutation d’épissage c.830-1G>A (homozygote) du gène IGFBP7 (4q12), entraînant une régulation positive de la voie BRAF/MEK/ERK. ¹⁾

Seuls 30 patients issus de 15 familles, principalement en Arabie saoudite et aux Émirats arabes unis, ont été rapportés. ¹⁾ L’âge moyen au diagnostic est de 12,5 ans (extrêmes 1 à 34 ans), sans prédominance de sexe.

Résumé de la maladie

Nom officiel : Syndrome RAMSVPS

Ancien nom : FRAM

Mode de transmission : autosomique récessif

Gène responsable : IGFBP7 (c.830-1G>A)

Épidémiologie

Nombre de patients rapportés : 30 (15 familles)

Âge moyen au diagnostic : 12,5 ans (1 à 34 ans)

Sexe : aucun

Ethnie : originaire de la péninsule arabique

Q FRAM et RAMSVPS sont-ils la même maladie ?

A

Il s’agit de la même maladie. Après avoir été initialement rapportée sous le nom de FRAM en 2002, une mutation du gène IGFBP7 a été identifiée en 2011, et la découverte d’une sténose pulmonaire supravalvulaire à l’échocardiographie a conduit à la renommer RAMSVPS. ¹⁾

2. Principaux symptômes et signes cliniques

Image des macroanévrismes artériels rétiniens familiaux (FRAM)

Kenan Sonmez; Pehmen Y Ozcan. Nd:YAG Laser Photodisruption for Multilevel Premacular Hemorrhage due to Isolated Retinal Venous Macroaneurysm. Case Rep Ophthalmol Med. 2017 Oct 4; 2017:4630187. Figure 2. PMCID: PMC5646296. License: CC BY.

Un mois après le traitement au laser, (a) la photographie du fond d’œil de l’œil droit montre seulement une petite quantité de sang résiduel au bord inférieur de la membrane limitante interne (MLI) décollée. (b, c) L’angiographie à la fluorescéine montre une zone ronde d’hyperfluorescence qui est proéminente en phase veineuse et correspond à un macroanévrisme de la branche maculaire de la veine temporale supérieure au site de bifurcation. (d) La tomographie par cohérence optique montre la MLI décollée et plissée (flèche blanche) s’étendant du site du macroanévrisme (flèche jaune) jusqu’au bord inférieur du sang résiduel sous la MLI, provoquant un effet d’ombre (étoile) dans la macula.

Symptômes subjectifs

La plainte principale est une baisse de l’acuité visuelle due à une hémorragie ou un exsudat maculaire provenant du macroanévrisme. Dans les cas rapportés, la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) initiale était de 20/300 à l’œil droit et 20/60 à l’œil gauche. ¹⁾

Certains patients asymptomatiques ayant des antécédents familiaux sont découverts lors d’examens de dépistage.

Signes cliniques

Le chapelet artériel et les macroanévrismes sont les signes les plus caractéristiques, présents chez 100 % des patients. ¹⁾ La persistance de l’artère hyaloïdienne est observée dans 88 à 90 % des cas. ¹⁾ Des hémorragies et exsudations récurrentes (vitréennes et sous-rétiniennes) surviennent dans 71 % des cas, et une gliose sous-maculaire dans 35 % des cas. ¹⁾

Les macroanévrismes avec fuite sont clairement visualisés par angiographie à la fluorescéine (FA). On observe également des télangiectasies capillaires périphériques, des zones de non-perfusion et un chapelet artériel. ¹⁾

Signes oculaires caractéristiques

Chapelet artériel + macroanévrismes : 100 %

Persistance de l’artère hyaloïdienne : 88 à 90 %

Hémorragies et exsudations récurrentes : 71 %

Autres signes oculaires

Sténose et gaine artérielle rétinienne : 42 %

Aspect de maladie de Coats : 42 %

Gliose sous-maculaire : 35 %

Dans les cas sévères, les macroanévrismes avec fuite peuvent entraîner des exsudats intra- et sous-rétiniens, évoluant vers un décollement de rétine exsudatif. Un aspect de maladie de Coats (télangiectasies capillaires périphériques et zones de non-perfusion) est observé dans 42 % des cas. ¹⁾

3. Causes et facteurs de risque

Le gène responsable est IGFBP7 (4q12), et une mutation d’épissage homozygote c.830-1G>A a été identifiée dans tous les cas rapportés. ¹⁾ Le mode de transmission est autosomique récessif, souvent observé dans les familles consanguines. ¹⁾

IGFBP7, également appelé angiomoduline, est un facteur sécrété par les vaisseaux. ¹⁾ Dans la rétine, il est exprimé spécifiquement dans l’endothélium des gros vaisseaux à muscle lisse, mais pas dans les capillaires. ¹⁾ Ce profil d’expression expliquerait pourquoi le chapelet artériel et les macroanévrismes sont limités aux troncs artériels principaux.

Histologiquement, de multiples ruptures linéaires sont observées dans la paroi de l’artère rétinienne. La fréquence des complications systémiques est indiquée ci-dessous.

Complications systémiques	Fréquence	Devenir
Sténose de l’artère pulmonaire	65 %	47 % chirurgie, 13 % décès
Sténose aortique supravalvulaire	22 %	—
Lésions cérébrovasculaires	3 cas	Accident vasculaire cérébral / décès hémorragique

Prise en charge systémique

En cas de diagnostic de FRAM, un dépistage par échocardiographie de la sténose de l’artère pulmonaire est obligatoire. Une collaboration avec un cardiologue est importante car des anévrismes coronaires ou des lésions artérielles systémiques peuvent être associés.

Q Le FRAM est-il héréditaire ?

A

Il s’agit d’une maladie autosomique récessive, et le diagnostic peut être confirmé par l’identification de la mutation IGFBP7 c.830-1G>A. ¹⁾ Elle est fréquente dans les familles consanguines, et les porteurs (hétérozygotes) sont asymptomatiques.

4. Diagnostic et méthodes d’examen

Examen du fond d’œil et angiographie à la fluorescéine

Le chapelet artériel et les anévrismes des troncs artériels principaux sont présents chez tous les patients (100 %). ¹⁾ L’angiographie à la fluorescéine (FA) révèle des anévrismes avec fuite, des télangiectasies périphériques et une disparition capillaire. ¹⁾

Test génétique

L’identification de la mutation IGFBP7 c.830-1G>A est essentielle pour un diagnostic définitif. Cette mutation n’a pas été observée dans un groupe témoin de 300 personnes en bonne santé. ¹⁾

Examen systémique

Un dépistage de la sténose pulmonaire par échocardiographie est indispensable (65 % des patients présentent une cardiopathie). ¹⁾ Pour détecter les anévrismes coronariens et les sténoses artérielles systémiques, une évaluation vasculaire complète, y compris un cathétérisme cardiaque, est réalisée. ¹⁾

Diagnostic différentiel

Le FRAM doit être différencié des maladies présentant des signes similaires au fond d’œil.

Maladie	Caractéristiques principales	Points de différenciation avec le FRAM
Maladie de Coats	Unilatérale, idiopathique	Prédominance des télangiectasies
IRVAN	Non familial, inflammatoire	Vascularite, cellules de chambre antérieure présentes
Artérite de Takayasu	Vascularite des gros vaisseaux	Diagnostic différentiel par test génétique

Q Comment distinguer la FRAM de la maladie de Coats et de l'IRVAN ?

A

La FRAM est bilatérale et familiale, caractérisée par un aspect en chapelet des troncs artériels principaux et des anévrismes aortiques. La maladie de Coats est unilatérale et idiopathique, avec une prédominance de télangiectasies. L’IRVAN est non familial et s’accompagne de vascularite et d’inflammation de la chambre antérieure. La persistance de l’artère hyaloïdienne (88-90 %) est également un élément distinctif important de la FRAM. ¹⁾

5. Traitement standard

Photocoagulation au laser

Pour les anévrismes aortiques avec fuite, une photocoagulation rétinienne en grille est réalisée pour arrêter l’exsudation lipidique. Plusieurs séances peuvent être nécessaires. ¹⁾

Dans un cas rapporté, plusieurs séances de photocoagulation au laser de l’œil droit sur deux ans ont permis d’arrêter la fuite et de faire régresser les exsudats. ¹⁾

De plus, après la rupture spontanée d’un anévrisme aortique, l’anévrisme s’oblitère et se fibrose naturellement, rendant le traitement laser inutile. ¹⁾

Photocoagulation panrétinienne (PRP)

Une photocoagulation panrétinienne est réalisée sur les zones ischémiques. ¹⁾

Vitrectomie

Elle est réalisée chez les patients présentant une hémorragie du vitré ou une hémorragie sous-maculaire. ¹⁾ Dans les rapports de cas, une combinaison de chirurgie de la cataracte, vitrectomie, pelage membranaire et tamponnement au gaz SF6 a amélioré la meilleure acuité visuelle corrigée (BCVA) à 20/80. ¹⁾

Anti-VEGF

Bien qu’il existe des rapports sur le bévacizumab, son rôle dans le RAMSVPS n’est pas encore établi. ¹⁾

Prise en charge systémique

L’évaluation et la gestion cardiovasculaires sont essentielles, et des cas de pontage aorto-coronarien ont été rapportés. ¹⁾ La collaboration avec un cardiologue influence le pronostic vital.

Points d’attention dans le traitement

• La photocoagulation au laser est efficace pour l’anévrisme aortique rompu, mais des séances multiples sont nécessaires en raison de la récidive.
• Si des hémorragies répétées provoquent une gliose sous-maculaire, la récupération visuelle devient difficile.
• Les complications cardiovasculaires affectent directement le pronostic vital, d’où la nécessité d’une collaboration avec un cardiologue.

Q Quel est le pronostic visuel du FRAM ?

A

Il varie selon les cas. La photocoagulation au laser de l’anévrisme aortique rompu peut contrôler l’exsudation, mais si des hémorragies et exsudations répétées entraînent une gliose sous-maculaire, la récupération visuelle devient difficile. ¹⁾ De plus, la prise en charge systémique (cardiovasculaire) est cruciale pour le pronostic vital.

6. Physiopathologie et mécanisme détaillé

La mutation d’IGFBP7 perturbe la production normale d’IGFBP7. ¹⁾ L’IGFBP7 (angiomoduline) est un facteur de sécrétion vasculaire spécifique des vaisseaux du SNC, qui bloque l’angiogenèse induite par le VEGF lorsque la signalisation VEGF-A stimule la néovascularisation cérébrale. ¹⁾

Des expériences sur le poisson zèbre ont montré que le blocage de l’angiomoduline entraîne des défauts de bourgeonnement et de modelage vasculaires. ¹⁾

Dans la rétine, l’IGFBP7 est exprimé spécifiquement dans l’endothélium des vaisseaux musculaires lisses épais, mais pas dans les capillaires. ¹⁾ Cette distribution d’expression est la base pathologique pour laquelle le beading et les anévrismes aortiques ne se produisent que dans les troncs artériels principaux. Les anévrismes aortiques se forment aux sites de moindre intégrité mécanique de la paroi vasculaire, là où la pression est la plus élevée. ¹⁾

Trois parallélismes sont observés entre les signes rétiniens et les signes artériels systémiques. ¹⁾

1. Correspondance de localisation : des anévrismes aortiques se forment dans les parties proximales de la rétine, des artères coronaires et des carotides.
2. Correspondance sténose/gaine : la formation de gaine des artères rétiniennes correspond à la sténose segmentaire des artères systémiques.
3. Correspondance de non-perfusion : la non-perfusion capillaire rétinienne correspond à la disparition des branches des artères cérébrales.

Concernant la pathogenèse des signes de type maladie de Coats, on pense que la rupture de la barrière hémato-rétinienne interne (iBRB) due à une diminution des péricytes provoque des télangiectasies capillaires anormales. ²⁾

7. Recherches récentes et perspectives futures

Pour les patients : veuillez lire attentivement

Les informations suivantes sont encore au stade de la recherche ou les rapports sont limités, et ne constituent pas un traitement standard disponible dans les hôpitaux généraux. Il s’agit d’informations de référence pour les spécialistes concernant les développements médicaux futurs. Pour les soins réels, veuillez consulter votre médecin traitant.

Nouvelles connaissances sur l’étendue des lésions vasculaires systémiques

Des rapports de cas de RAMSVPS compliqués d’anévrismes coronaires révèlent que les lésions vasculaires systémiques sont plus étendues qu’on ne le pensait auparavant. ¹⁾ De plus, la similitude des signes artériels entre l’artérite de Takayasu et le RAMSVPS pourrait suggérer l’existence d’une base pathogénique commune non découverte. ¹⁾

Extension du diagnostic et problème de diagnostic erroné

Tous les cas rapportés jusqu’à présent se limitent aux personnes originaires de la péninsule arabique, mais il pourrait y avoir des cas non diagnostiqués ou mal diagnostiqués en dehors de la péninsule arabique. Il a été suggéré que certains cas diagnostiqués comme maladie de Coats ou IRVAN pourraient en fait être des FRAM. ¹⁾

Potentiel de la thérapie anti-VEGF

L’efficacité des médicaments anti-VEGF pour le RAMSVPS n’est pas établie et des études futures sont attendues. ¹⁾

Positionnement en tant que maladie sous-jacente de la formation d’anévrismes rétiniens

La formation de macroanévrismes de l’artère rétinienne dans le contexte d’une occlusion veineuse rétinienne a également été rapportée, et l’étude pathologique du FRAM pourrait fournir un indice pour élucider le mécanisme de formation des anévrismes ³⁾.

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8. Références

1. Jomar DE, Albakri AS, Abu Safieh L, Nowilaty SR. Retinal arterial macroaneurysms with supravalvular pulmonic stenosis syndrome can be associated with coronary and major systemic arterial disease. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101514.
2. O’Leary F, Campbell M. The blood-retina barrier in health and disease. FEBS J. 2023;290(4):878-891.
3. Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020;127(2):P288-P320.