家族性视网膜动脉大动脉瘤（FRAM）

一目了然的要点

该疾病的要点

• FRAM是一种由IGFBP7基因突变引起的罕见的常染色体隐性遗传病。
• 正式名称为RAMSVPS（伴瓣上肺动脉狭窄的视网膜动脉大动脉瘤）综合征。
• 双侧视网膜动脉大动脉瘤和动脉串珠样改变见于100%的患者。¹⁾
• 88-90%的患者合并永存玻璃体动脉。¹⁾
• 伴有危及生命的全身血管并发症，如肺动脉狭窄（65%）和冠状动脉瘤。¹⁾
• 仅在阿拉伯半岛的近亲结婚家族中有报道。¹⁾
• 激光光凝可控制渗漏性大动脉瘤的渗出。心血管系统的全身管理直接关系到生命预后。¹⁾

1. 什么是家族性视网膜动脉大动脉瘤（FRAM）？

家族性视网膜动脉大动脉瘤（Familial Retinal Arterial Macroaneurysms; FRAM）是一种由IGFBP7基因突变引起的罕见的常染色体隐性遗传病。2002年由Dhindsa & Abboud首次报道。¹⁾

随后，在鉴定出IGFBP7突变并通过超声心动图确认瓣上肺动脉狭窄后，现更名为RAMSVPS（伴瓣上肺动脉狭窄的视网膜动脉大动脉瘤）综合征。¹⁾

该病以进行性双侧多发性视网膜动脉大动脉瘤为特征。致病突变是IGFBP7（4q12）的剪接突变c.830-1G>A（纯合），导致BRAF/MEK/ERK通路上调。¹⁾

报道病例仅限于以沙特阿拉伯和阿联酋为主的15个家族30人。¹⁾初诊平均年龄为12.5岁（范围1-34岁），无性别差异。

疾病概述

正式名称：RAMSVPS综合征

旧称：FRAM

遗传方式：常染色体隐性遗传

致病基因：IGFBP7（c.830-1G>A）

流行病学

报告患者数：30人（15个家族）

初诊平均年龄：12.5岁（1～34岁）

性别差异：无

民族：阿拉伯半岛出身

Q FRAM和RAMSVPS是同一疾病吗？

A

是同一疾病。2002年首次报告为FRAM，2011年发现IGFBP7突变，并经超声心动图确认瓣上型肺动脉狭窄后，更名为RAMSVPS。¹⁾

2. 主要症状和临床所见

Kenan Sonmez; Pehmen Y Ozcan. Nd:YAG Laser Photodisruption for Multilevel Premacular Hemorrhage due to Isolated Retinal Venous Macroaneurysm. Case Rep Ophthalmol Med. 2017 Oct 4; 2017:4630187. Figure 2. PMCID: PMC5646296. License: CC BY.

激光治疗后一个月，(a) 右眼眼底照片显示脱离的内界膜下缘仅有少量残留血液。(b, c) 荧光素血管造影显示一个圆形高荧光区域，在静脉期明显，对应于颞上静脉黄斑支分叉处的大动脉瘤。(d) 光学相干断层扫描显示脱离并皱褶的内界膜（白色箭头）从大动脉瘤部位（黄色箭头）延伸至残留的膜下血液下缘，在黄斑区造成阴影效应（星号）。

自觉症状

主诉是因大动脉瘤出血和渗出至黄斑区导致的视力下降。在报告的病例中，初诊时最佳矫正视力（BCVA）右眼为20/300，左眼为20/60。¹⁾

部分有家族史的无症状患者通过筛查检查发现。

临床所见

动脉串珠样改变和大动脉瘤是所有患者（100%）中最具特征性的表现。¹⁾永存玻璃体动脉见于88-90%的患者。¹⁾复发性出血/渗出（玻璃体/视网膜下）见于71%，视网膜下胶质增生见于35%。¹⁾

伴有渗漏的大动脉瘤在荧光素眼底血管造影（FA）中清晰显示。同时可观察到周边毛细血管扩张、闭塞和动脉串珠样改变。¹⁾

特征性眼部表现

动脉串珠样改变 + 大动脉瘤：100%

永存玻璃体动脉：88-90%

复发性出血/渗出：71%

其他眼部表现

视网膜动脉狭窄/鞘形成：42%

Coats病样表现：42%

视网膜下胶质增生：35%

重症病例中，伴有渗漏的大动脉瘤导致视网膜内/视网膜下渗出，进而发展为渗出性视网膜脱离。Coats病样表现（周边毛细血管扩张/无灌注）见于42%的患者。¹⁾

3. 病因与风险因素

致病基因为IGFBP7（4q12），所有报告病例均确认存在剪接突变c.830-1G>A的纯合子。¹⁾遗传方式为常染色体隐性遗传，常见于近亲结婚家族。¹⁾

IGFBP7也称为血管调节素，是一种血管分泌因子。¹⁾在视网膜中，它特异性表达于粗大平滑肌血管的内皮，而不表达于毛细血管。¹⁾这种表达模式被认为是串珠样改变和大动脉瘤局限于主要动脉干的原因。

组织学上，视网膜动脉壁可见多条线性断裂。全身并发症的发生率如下所示。

全身并发症	频率	转归
肺动脉狭窄	65%	47%手术，13%死亡
主动脉瓣上狭窄	22%	—
脑血管病变	3例	卒中/出血死亡

全身管理

如果诊断为FRAM，必须通过超声心动图筛查肺动脉狭窄。由于可能伴有冠状动脉瘤和全身动脉病变，与心内科的协作非常重要。

Q FRAM会遗传吗？

A

这是一种常染色体隐性遗传病，通过鉴定IGFBP7 c.830-1G>A可确诊。¹⁾多见于近亲结婚家庭，携带者（杂合子）无症状。

4. 诊断与检查方法

眼底检查与荧光素眼底血管造影

所有患者（100%）均可见动脉串珠样改变和主要动脉干的大动脉瘤。¹⁾ FA显示伴有渗漏的大动脉瘤、周边毛细血管扩张和脱落。¹⁾

基因检测

鉴定IGFBP7 c.830-1G>A对确诊至关重要。在300名健康对照者中未发现该突变。¹⁾

全身检查

必须进行超声心动图筛查肺动脉狭窄（65%有心脏疾病）。¹⁾为检测冠状动脉瘤和全身动脉狭窄，需进行包括心导管检查在内的全身血管评估。¹⁾

鉴别诊断

FRAM需与眼底表现相似的疾病进行鉴别。

疾病名称	主要特征	与FRAM的鉴别点
Coats病	单眼、特发性	以毛细血管扩张为主
IRVAN	非家族性、炎症性	血管炎、前房细胞存在
高安动脉炎	大血管炎	通过基因检测鉴别

Q FRAM如何与Coats病和IRVAN区分？

A

FRAM为双眼性、家族性，特征为主要动脉干的串珠样改变和主动脉瘤。Coats病为单眼性、特发性，以毛细血管扩张为主。IRVAN为非家族性，伴有血管炎和前房炎症。玻璃体动脉残留（88-90%）也是FRAM的重要鉴别点。¹⁾

5. 标准治疗方法

激光光凝

对渗漏性大动脉瘤进行视网膜格栅样光凝，以停止脂质渗出。可能需要多次治疗。¹⁾

有报告显示，右眼在两年内多次激光光凝后，渗漏停止，渗出物消退。¹⁾

此外，大动脉瘤自然破裂后，瘤体会自然闭塞和纤维化，因此无需激光治疗。¹⁾

全视网膜光凝（PRP）

对缺血区域进行全视网膜光凝。¹⁾

玻璃体手术

适用于发生玻璃体出血或黄斑下出血的病例。¹⁾ 据报道，联合白内障手术、玻璃体切除、膜剥离和SF6气体填充的手术可使最佳矫正视力改善至20/80。¹⁾

抗VEGF药物

有贝伐珠单抗等药物的报道，但其在RAMSVPS中的作用尚未确定。¹⁾

全身管理

心血管系统的评估和管理是必需的，也有进行冠状动脉搭桥术的病例。¹⁾ 与心内科的协作影响生命预后。

治疗注意事项

• 激光光凝对渗漏性大动脉瘤有效，但由于复发需要多次治疗。
• 反复出血导致黄斑下胶质增生时，视力恢复将变得困难。
• 心血管并发症直接影响生命预后，因此与心内科的协作不可或缺。

Q FRAM的视力预后如何？

A

因病例而异。激光光凝渗漏性大动脉瘤可以控制渗出，但如果反复出血和渗出导致黄斑下胶质增生，视力恢复将变得困难。¹⁾ 此外，全身管理（心血管）直接影响生命预后也很重要。

6. 病理生理学与详细发病机制

IGFBP7突变导致正常IGFBP7生成受损。¹⁾ IGFBP7（血管调节素）是一种中枢神经系统血管特异性的血管分泌因子，在VEGF-A信号驱动脑血管新生时，具有阻断VEGF诱导的血管新生的作用。¹⁾

斑马鱼实验表明，阻断血管调节素会导致血管出芽和模式形成缺陷。¹⁾

在视网膜中，IGFBP7特异性表达于粗大平滑肌血管的内皮，而不表达于毛细血管。¹⁾这种表达分布正是串珠样改变和动脉瘤仅发生于主要动脉干上的病理学基础。动脉瘤形成于血管壁机械完整性降低且压力最高的部位。¹⁾

视网膜表现与全身动脉表现之间存在三种平行关系。¹⁾

1. 位置对应：视网膜动脉、冠状动脉、颈动脉均在近端形成动脉瘤。
2. 狭窄/鞘形成对应：视网膜动脉的鞘形成与全身动脉的节段性狭窄相对应。
3. 无灌注对应：视网膜毛细血管无灌注与脑动脉分支消失相对应。

关于Coats病样表现的成因，认为周细胞减少导致的内侧血-视网膜屏障（iBRB）破坏引起异常毛细血管扩张。²⁾

7. 最新研究与未来展望

致患者：请务必阅读

以下内容目前处于研究阶段或报告有限，并非一般医院可提供的标准治疗。这是面向专业人士的关于未来医疗发展的参考信息。实际诊疗请咨询您的主治医生。

关于全身血管病变范围的新发现

合并冠状动脉瘤的RAMSVPS病例报告表明，全身血管病变的范围比以往认识更为广泛。¹⁾此外，高安动脉炎与RAMSVPS动脉表现的相似性可能提示存在尚未发现的共同病理基础。¹⁾

诊断扩展与误诊问题

迄今为止所有报告病例均限于阿拉伯半岛出身者，但阿拉伯半岛以外可能存在未诊断或误诊的病例。有指出在诊断为Coats病或IRVAN的病例中可能包含FRAM。¹⁾

抗VEGF治疗的可能性

抗VEGF药物对RAMSVPS的有效性尚未确定，有待今后研究。¹⁾

作为视网膜动脉瘤形成的背景疾病的定位

也有报道称视网膜静脉阻塞背景下形成视网膜大动脉瘤，³⁾FRAM的病理研究可能为阐明动脉瘤形成机制提供线索。

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8. 参考文献

1. Deema E. Jomar, Amani S. Albakri, Leen Abu Safieh, Sawsan R. Nowilaty. Retinal arterial macroaneurysms with supravalvular pulmonic stenosis syndrome can be associated with coronary and major systemic arterial disease. American Journal of Ophthalmology Case Reports. 2022;26:101514. doi:10.1016/j.ajoc.2022.101514.
2. O’Leary F, Campbell M. The blood-retina barrier in health and disease. The FEBS journal. 2023;290(4):878-891. doi:10.1111/febs.16330. PMID:34923749.
3. Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, Fawzi A, Lim JI, Vemulakonda GA, Ying GS. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern®. Ophthalmology. 2020;127(2):P288-P320. doi:10.1016/j.ophtha.2019.09.029. PMID:31757503.