Resumo da Doença
Nome oficial: Síndrome RAMSVPS
Nome anterior: FRAM
Padrão de herança: Autossômico recessivo
Gene causador: IGFBP7 (c.830-1G>A)
Aneurisma Arterial Retiniano Familiar (FRAM)
Pontos-chave em resumo
Seção intitulada “Pontos-chave em resumo”1. O que são Macroaneurismas Arteriais Retinianos Familiares (FRAM)?
Seção intitulada “1. O que são Macroaneurismas Arteriais Retinianos Familiares (FRAM)?”Macroaneurismas Arteriais Retinianos Familiares (FRAM) são uma doença hereditária autossômica recessiva rara causada por mutação no gene IGFBP7. Foi relatada pela primeira vez em 2002 por Dhindsa & Abboud. 1)
Após a identificação da mutação IGFBP7 e confirmação da estenose pulmonar supravalvar por ecocardiografia, foi renomeada para síndrome RAMSVPS (Macroaneurismas Arteriais Retinianos com Estenose Pulmonar Supravalvar). 1)
A doença é caracterizada por macroaneurismas arteriais retinianos bilaterais múltiplos progressivos. A mutação causadora é uma mutação de splicing em IGFBP7 (4q12) c.830-1G>A (homozigótica), levando à regulação positiva da via BRAF/MEK/ERK. 1)
Os casos relatados limitam-se a 15 famílias e 30 indivíduos, principalmente da Arábia Saudita e dos Emirados Árabes Unidos. 1) A idade média no primeiro diagnóstico é de 12,5 anos (variação de 1 a 34 anos), sem diferença entre sexos.
Epidemiologia
Número de pacientes relatados: 30 pessoas (15 famílias)
Idade média no primeiro diagnóstico: 12,5 anos (1–34 anos)
Diferença entre sexos: Nenhuma
Etnia: Originários da Península Arábica
Q
FRAM e RAMSVPS são a mesma doença?
A
São a mesma doença. Foi relatada pela primeira vez como FRAM em 2002, depois a mutação IGFBP7 foi identificada em 2011 e, após a confirmação da estenose pulmonar supravalvar por ecocardiografia, o nome foi alterado para RAMSVPS. 1)
2. Principais sintomas e achados clínicos
Seção intitulada “2. Principais sintomas e achados clínicos”
Kenan Sonmez; Pehmen Y Ozcan. Nd:YAG Laser Photodisruption for Multilevel Premacular Hemorrhage due to Isolated Retinal Venous Macroaneurysm. Case Rep Ophthalmol Med. 2017 Oct 4; 2017:4630187. Figure 2. PMCID: PMC5646296. License: CC BY.
Um mês após o tratamento a laser, (a) a fotografia de fundo do olho direito mostra apenas uma pequena quantidade de sangue residual na borda inferior da membrana limitante interna descolada. (b, c) A angiografia fluoresceínica mostra uma área redonda de hiperfluorescência proeminente na fase venosa e corresponde a um macroaneurisma do ramo macular da veia superotemporal no local da bifurcação. (d) A tomografia de coerência óptica demonstra a membrana limitante interna descolada e enrugada (seta branca) estendendo-se do local do macroaneurisma (seta amarela) até a margem inferior do sangue residual sub-ILM, causando um efeito de sombreamento (estrela) na mácula.
Sintomas subjetivos
Seção intitulada “Sintomas subjetivos”A queixa principal é a diminuição da acuidade visual devido a sangramento e exsudação do macroaneurisma para a mácula. Nos casos relatados, a melhor acuidade visual corrigida (BCVA) no primeiro diagnóstico foi de 20/300 no olho direito e 20/60 no olho esquerdo. 1)
Há também casos assintomáticos com histórico familiar que são descobertos por exames de triagem.
Achados Clínicos
Seção intitulada “Achados Clínicos”O bead arterial e os aneurismas grandes são os achados mais característicos, presentes em todos os pacientes (100%). 1) A persistência da artéria hialoide está presente em 88-90% dos casos. 1) Hemorragia e exsudação recorrentes (vítrea/subrretiniana) ocorrem em 71%, e a gliose submacular ocorre em 35%. 1)
Aneurismas grandes com vazamento são claramente visualizados na angiografia fluoresceínica (FA). Dilatação capilar periférica, perda capilar e bead arterial também são confirmados simultaneamente. 1)
Achados Oculares Característicos
Bead arterial + aneurismas grandes: 100%
Persistência da artéria hialoide: 88-90%
Hemorragia e exsudação recorrentes: 71%
Outros Achados Oculares
Estenose da artéria retiniana e formação de bainha: 42%
Achados semelhantes à doença de Coats: 42%
Gliose submacular: 35%
Em casos graves, aneurismas grandes com vazamento levam a exsudatos intra e subrretinianos, progredindo para descolamento exsudativo da retina. Achados semelhantes à doença de Coats (dilatação capilar periférica e não perfusão) são observados em 42% dos casos. 1)
3. Causas e Fatores de Risco
Seção intitulada “3. Causas e Fatores de Risco”O gene causador é IGFBP7 (4q12), e a mutação homozigótica no sítio de splicing c.830-1G>A foi confirmada em todos os casos relatados. 1) O padrão de herança é autossômico recessivo, frequentemente encontrado em famílias com casamento consanguíneo. 1)
IGFBP7, também chamado de angiomodulina, é um fator secretado vascular. 1) Na retina, é expresso especificamente no endotélio de grandes vasos de músculo liso, mas não em capilares. 1) Acredita-se que esse padrão de expressão seja a razão pela qual o bead e os aneurismas grandes se limitam aos troncos arteriais principais.
Histologicamente, múltiplas rupturas lineares são observadas na parede da artéria retiniana. A frequência das complicações sistêmicas é mostrada abaixo.
| Complicações sistêmicas | Frequência | Desfecho |
|---|---|---|
| Estenose da artéria pulmonar | 65% | 47% cirurgia, 13% óbito |
| Estenose supravalvar aórtica | 22% | — |
| Lesões cerebrovasculares | 3 casos | Acidente vascular cerebral / morte hemorrágica |
Q
A FRAM é hereditária?
A
É uma herança autossômica recessiva, e o diagnóstico definitivo é possível pela identificação de IGFBP7 c.830-1G>A. 1) É comum em famílias com casamentos consanguíneos, e os portadores (heterozigotos) são assintomáticos.
4. Diagnóstico e Métodos de Exame
Seção intitulada “4. Diagnóstico e Métodos de Exame”Exame de Fundo de Olho e Angiografia Fluoresceínica
Seção intitulada “Exame de Fundo de Olho e Angiografia Fluoresceínica”O beading arterial e o aneurisma do tronco arterial principal são observados em todos os pacientes (100%). 1) A AF demonstra aneurismas grandes com extravasamento, telangiectasias periféricas e desaparecimento capilar. 1)
Teste Genético
Seção intitulada “Teste Genético”A identificação de IGFBP7 c.830-1G>A é essencial para o diagnóstico definitivo. Essa mutação não foi encontrada em 300 controles saudáveis. 1)
Exame Sistêmico
Seção intitulada “Exame Sistêmico”A triagem de estenose da artéria pulmonar por ecocardiografia é indispensável (65% têm doença cardíaca). 1) Para detectar aneurismas coronarianos e estenoses arteriais sistêmicas, realiza-se avaliação vascular sistêmica, como cateterismo cardíaco. 1)
Diagnóstico Diferencial
Seção intitulada “Diagnóstico Diferencial”A FRAM precisa ser diferenciada de doenças com achados fundoscópicos semelhantes.
| Nome da Doença | Principais Características | Pontos de Diferenciação da FRAM |
|---|---|---|
| Doença de Coats | Unilateral, idiopática | Predomínio de telangiectasias |
| IRVAN | Não familiar, inflamatório | Vasculite, células na câmara anterior |
| Arterite de Takayasu | Vasculite de grandes vasos | Diferenciação por teste genético |
Q
Como diferenciar FRAM da doença de Coats e IRVAN?
A
FRAM é bilateral e familiar, caracterizado por beading das artérias principais e aneurisma aórtico. A doença de Coats é unilateral e idiopática, com predominância de telangiectasias. IRVAN é não familiar, com vasculite e inflamação da câmara anterior. A persistência da artéria hialoide (88-90%) também é um importante ponto de diferenciação para FRAM. 1)
5. Tratamento padrão
Seção intitulada “5. Tratamento padrão”Fotocoagulação a laser
Seção intitulada “Fotocoagulação a laser”A fotocoagulação a laser em padrão de grade é realizada em aneurismas aórticos com vazamento para interromper a exsudação lipídica. Podem ser necessárias múltiplas sessões. 1)
Em relatos de caso, múltiplas sessões de fotocoagulação a laser no olho direito ao longo de 2 anos resultaram na interrupção do vazamento e regressão dos exsudatos. 1)
Após a ruptura espontânea do aneurisma aórtico, o laser não é necessário, pois o aneurisma sofre oclusão e fibrose espontâneas. 1)
Fotocoagulação panretiniana (PRP)
Seção intitulada “Fotocoagulação panretiniana (PRP)”A fotocoagulação panretiniana é realizada em áreas isquêmicas. 1)
Cirurgia de vítreo
Seção intitulada “Cirurgia de vítreo”Realizada em casos com hemorragia vítrea ou hemorragia submaculada. 1) Em relatos, a cirurgia combinando facoemulsificação, vitrectomia, remoção de membrana e tamponamento com gás SF6 melhorou a acuidade visual corrigida para 20/80. 1)
Medicamentos anti-VEGF
Seção intitulada “Medicamentos anti-VEGF”Há relatos de bevacizumabe, etc., mas seu papel na RAMSVPS ainda não está estabelecido. 1)
Manejo sistêmico
Seção intitulada “Manejo sistêmico”A avaliação e o manejo cardiovascular são essenciais, e há casos submetidos a cirurgia de revascularização do miocárdio. 1) A colaboração com a cardiologia determina o prognóstico de vida.
Q
Qual é o prognóstico visual da RAMSVPS?
A
Varia conforme o caso. A fotocoagulação a laser para aneurisma aórtico com vazamento pode controlar a exsudação, mas se ocorrer gliose submaculada devido a sangramento e exsudação recorrentes, a recuperação visual torna-se difícil. 1) É importante também que o manejo sistêmico (cardiovascular) afeta diretamente o prognóstico de vida.
6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de ocorrência
Seção intitulada “6. Fisiopatologia e mecanismo detalhado de ocorrência”A mutação do IGFBP7 prejudica a produção normal de IGFBP7. 1) IGFBP7 (angiomodulina) é um fator secretor vascular específico dos vasos do SNC, que bloqueia a angiogênese induzida por VEGF quando a sinalização de VEGF-A impulsiona a angiogênese cerebral. 1)
Experimentos em peixe-zebra mostraram que o bloqueio da angiomodulina causa defeitos na brotação e padronização vascular. 1)
Na retina, o IGFBP7 é expresso especificamente no endotélio de grandes vasos sanguíneos de músculo liso, e não é expresso em capilares. 1) Essa distribuição de expressão é a base patológica para o fato de que o beading e os aneurismas da aorta ocorrem apenas nos troncos arteriais principais. O aneurisma da aorta se forma em locais onde a integridade mecânica da parede do vaso está reduzida e a pressão é mais alta. 1)
Existem três paralelismos entre os achados retinianos e os achados arteriais sistêmicos. 1)
- Correspondência de localização: O aneurisma da aorta se forma nas porções proximais da retina, artérias coronárias e artérias carótidas.
- Correspondência de estenose/formação de bainha: A formação de bainha nas artérias retinianas corresponde à estenose segmentar nas artérias sistêmicas.
- Correspondência de não perfusão: A não perfusão capilar retiniana corresponde ao desaparecimento de ramos das artérias cerebrais.
Quanto à causa dos achados semelhantes à doença de Coats, acredita-se que a ruptura da barreira hematorretiniana interna (iBRB) devido à diminuição dos pericitos cause dilatação capilar anormal. 2)
7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras
Seção intitulada “7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras”Novos conhecimentos sobre a disseminação de doenças vasculares sistêmicas
Seção intitulada “Novos conhecimentos sobre a disseminação de doenças vasculares sistêmicas”Relatos de casos de RAMSVPS com aneurisma coronário revelam que as doenças vasculares sistêmicas podem ser mais extensas do que se pensava anteriormente. 1) Além disso, a semelhança dos achados arteriais entre a arterite de Takayasu e a RAMSVPS pode sugerir a existência de uma base patológica comum ainda não descoberta. 1)
Ampliação do diagnóstico e problema de diagnóstico incorreto
Seção intitulada “Ampliação do diagnóstico e problema de diagnóstico incorreto”Todos os casos relatados até agora são limitados a indivíduos da Península Arábica, mas pode haver casos não diagnosticados ou diagnosticados incorretamente fora da Península Arábica. Foi apontada a possibilidade de que FRAM esteja incluído entre os casos diagnosticados como doença de Coats ou IRVAN. 1)
Possibilidade de terapia anti-VEGF
Seção intitulada “Possibilidade de terapia anti-VEGF”A eficácia dos medicamentos anti-VEGF para RAMSVPS ainda não foi estabelecida, e estudos futuros são aguardados. 1)
Posicionamento como doença de base na formação de aneurisma retiniano
Seção intitulada “Posicionamento como doença de base na formação de aneurisma retiniano”A formação de aneurisma da artéria retiniana grande com oclusão da veia retiniana como base também foi relatada, 3) e o estudo patológico da FRAM pode ser uma pista para elucidar o mecanismo de formação do aneurisma.
8. Referências
Seção intitulada “8. Referências”- Jomar DE, Albakri AS, Abu Safieh L, Nowilaty SR. Retinal arterial macroaneurysms with supravalvular pulmonic stenosis syndrome can be associated with coronary and major systemic arterial disease. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101514.
- O’Leary F, Campbell M. The blood-retina barrier in health and disease. FEBS J. 2023;290(4):878-891.
- Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020;127(2):P288-P320.