家族性視網膜動脈大動脈瘤（FRAM）

一目了然的要點

該疾病的要點

• FRAM是一種由IGFBP7基因突變引起的罕見體染色體隱性遺傳疾病。
• 正式名稱為RAMSVPS（伴有瓣上肺動脈狹窄的視網膜動脈大動脈瘤）症候群。
• 雙側視網膜動脈大動脈瘤和動脈串珠樣改變見於100%的患者。¹⁾
• 88-90%的患者合併永存玻璃體動脈。¹⁾
• 伴有危及生命的全身血管併發症，如肺動脈狹窄（65%）和冠狀動脈瘤。¹⁾
• 僅在阿拉伯半島的近親結婚家族中有報告。¹⁾
• 雷射光凝固可控制滲漏性大動脈瘤的滲出。心血管系統的全身管理直接關係到生命預後。¹⁾

1. 什麼是家族性視網膜動脈大動脈瘤（FRAM）？

家族性視網膜動脈大動脈瘤（Familial Retinal Arterial Macroaneurysms; FRAM）是一種由IGFBP7基因突變引起的罕見體染色體隱性遺傳疾病。2002年由Dhindsa & Abboud首次報告。¹⁾

隨後，在鑑定出IGFBP7突變並通過心臟超音波確認瓣上肺動脈狹窄後，現更名為RAMSVPS（伴有瓣上肺動脈狹窄的視網膜動脈大動脈瘤）症候群。¹⁾

該疾病以進行性雙側多發性視網膜動脈大動脈瘤為特徵。致病突變是IGFBP7（4q12）的剪接突變c.830-1G>A（純合子），導致BRAF/MEK/ERK路徑上調。¹⁾

報告病例僅限於以沙烏地阿拉伯和阿聯酋為主的15個家族30人。¹⁾初診平均年齡為12.5歲（範圍1-34歲），無性別差異。

疾病概述

正式名稱：RAMSVPS症候群

舊稱：FRAM

遺傳方式：體染色體隱性遺傳

致病基因：IGFBP7（c.830-1G>A）

流行病學

報告患者數：30人（15個家族）

初診平均年齡：12.5歲（1～34歲）

性別差異：無

民族：阿拉伯半島出身

Q FRAM和RAMSVPS是同一種疾病嗎？

A

是同一種疾病。2002年首次報告為FRAM，2011年發現IGFBP7突變，並經心臟超音波確認瓣上型肺動脈狹窄後，更名為RAMSVPS。¹⁾

2. 主要症狀與臨床所見

Kenan Sonmez; Pehmen Y Ozcan. Nd:YAG Laser Photodisruption for Multilevel Premacular Hemorrhage due to Isolated Retinal Venous Macroaneurysm. Case Rep Ophthalmol Med. 2017 Oct 4; 2017:4630187. Figure 2. PMCID: PMC5646296. License: CC BY.

雷射治療後一個月，(a) 右眼眼底照片顯示剝離的內界膜下緣僅有少量殘留血液。(b, c) 螢光素血管攝影顯示一個圓形高螢光區域，在靜脈期明顯，對應於顳上靜脈黃斑分支分叉處的大動脈瘤。(d) 光學同調斷層掃描顯示剝離且皺褶的內界膜（白色箭頭）從大動脈瘤部位（黃色箭頭）延伸至殘留的膜下血液下緣，在黃斑部造成陰影效應（星號）。

自覺症狀

主訴是因大動脈瘤出血及滲出至黃斑部導致的視力下降。在報告的病例中，初診時最佳矯正視力（BCVA）右眼為20/300，左眼為20/60。¹⁾

部分有家族史的無症狀患者透過篩檢檢查發現。

臨床所見

動脈beading與大動脈瘤是所有患者（100%）中最具特徵性的發現。¹⁾永存玻璃體動脈見於88-90%的患者。¹⁾復發性出血/滲出（玻璃體/視網膜下）見於71%，視網膜下膠質增生見於35%。¹⁾

伴有滲漏的大動脈瘤在螢光眼底血管攝影（FA）中清晰顯示。同時可觀察到周邊微血管擴張、缺損及動脈beading。¹⁾

特徵性眼部表現

動脈beading + 大動脈瘤：100%

永存玻璃體動脈：88-90%

復發性出血/滲出：71%

其他眼部表現

視網膜動脈狹窄/鞘形成：42%

Coats病樣表現：42%

視網膜下膠質增生：35%

重症病例中，伴有滲漏的大動脈瘤導致視網膜內/視網膜下滲出，進而發展為滲出性視網膜剝離。Coats病樣表現（周邊微血管擴張/無灌流）見於42%的患者。¹⁾

3. 原因與風險因素

致病基因是IGFBP7（4q12），所有報告病例均確認存在剪接突變c.830-1G>A的純合子。¹⁾遺傳方式為體染色體隱性遺傳，常見於近親結婚家族。¹⁾

IGFBP7也稱為血管調節素，是一種血管分泌因子。¹⁾在視網膜中，它特異性表現於粗大平滑肌血管的內皮，而不表現於微血管。¹⁾這種表現模式被認為是beading與大動脈瘤局限於主要動脈幹的原因。

組織學上，視網膜動脈壁可見多條線狀斷裂。全身併發症的發生率如下所示。

全身併發症	頻率	轉歸
肺動脈狹窄	65%	47%手術，13%死亡
主動脈瓣上狹窄	22%	—
腦血管病變	3例	中風/出血死亡

全身管理

如果診斷為FRAM，必須透過心臟超音波篩檢肺動脈狹窄。由於可能伴有冠狀動脈瘤和全身動脈病變，與心臟內科的協作非常重要。

Q FRAM會遺傳嗎？

A

這是一種體染色體隱性遺傳疾病，透過鑑定IGFBP7 c.830-1G>A可確診。¹⁾多見於近親結婚家庭，帶因者（異型合子）無症狀。

4. 診斷與檢查方法

眼底檢查與螢光眼底血管攝影

所有患者（100%）均可見動脈串珠樣改變和主要動脈幹的大動脈瘤。¹⁾ FA顯示伴有滲漏的大動脈瘤、周邊微血管擴張和脫落。¹⁾

基因檢測

鑑定IGFBP7 c.830-1G>A對確診至關重要。在300名健康對照者中未發現該突變。¹⁾

全身檢查

必須進行心臟超音波篩檢肺動脈狹窄（65%有心臟疾病）。¹⁾為檢測冠狀動脈瘤和全身動脈狹窄，需進行包括心導管檢查在內的全身血管評估。¹⁾

鑑別診斷

FRAM需與眼底表現相似的疾病進行鑑別。

疾病名稱	主要特徵	與FRAM的鑑別點
Coats病	單眼、特發性	以微血管擴張為主
IRVAN	非家族性、發炎性	血管炎、前房細胞存在
高安動脈炎	大血管炎	透過基因檢測鑑別

Q FRAM如何與Coats病和IRVAN區分？

A

FRAM為雙側性、家族性，特徵為主要動脈幹的串珠樣改變和主動脈瘤。Coats病為單側性、特發性，以毛細血管擴張為主。IRVAN為非家族性，伴有血管炎和前房發炎。玻璃體動脈殘留（88-90%）也是FRAM的重要鑑別點。¹⁾

5. 標準治療方法

雷射光凝

對滲漏性大動脈瘤進行視網膜格狀光凝，以停止脂質滲出。可能需要多次治療。¹⁾

有報告顯示，右眼在兩年內多次雷射光凝後，滲漏停止，滲出物消退。¹⁾

此外，大動脈瘤自然破裂後，瘤體會自然閉塞和纖維化，因此無需雷射治療。¹⁾

全視網膜光凝（PRP）

對缺血區域進行全視網膜光凝。¹⁾

玻璃體手術

適用於發生玻璃體出血或黃斑下出血的病例。¹⁾ 據報導，聯合白內障手術、玻璃體切除、膜剝離和SF6氣體填充的手術可使最佳矯正視力改善至20/80。¹⁾

抗VEGF藥物

有貝伐珠單抗等藥物的報導，但其在RAMSVPS中的作用尚未確定。¹⁾

全身管理

心血管系統的評估和管理是必需的，也有進行冠狀動脈繞道手術的病例。¹⁾ 與心臟內科的協作影響生命預後。

治療注意事項

• 雷射光凝固對滲漏性大動脈瘤有效，但由於復發需要多次治療。
• 反覆出血導致黃斑下膠質增生時，視力恢復將變得困難。
• 心血管併發症直接影響生命預後，因此與心臟內科的協作不可或缺。

Q FRAM的視力預後如何？

A

因病例而異。雷射光凝固滲漏性大動脈瘤可以控制滲出，但如果反覆出血和滲出導致黃斑下膠質增生，視力恢復將變得困難。¹⁾ 此外，全身管理（心血管）直接影響生命預後也很重要。

6. 病理生理學與詳細發病機制

IGFBP7突變導致正常IGFBP7生成受損。¹⁾ IGFBP7（血管調節素）是一種中樞神經系統血管特異性的血管分泌因子，在VEGF-A訊號驅動腦血管新生時，具有阻斷VEGF誘導的血管新生的作用。¹⁾

斑馬魚實驗表明，阻斷血管調節素會導致血管出芽和模式形成缺陷。¹⁾

在視網膜中，IGFBP7特異性表現於粗大平滑肌血管的內皮，而不表現於微血管。¹⁾這種表現分布正是念珠狀變化與動脈瘤僅發生於主要動脈幹的病理學基礎。動脈瘤形成於血管壁機械完整性降低且壓力最高的部位。¹⁾

視網膜表現與全身動脈表現之間存在三種平行關係。¹⁾

1. 位置對應：視網膜動脈、冠狀動脈、頸動脈均在近端形成動脈瘤。
2. 狹窄/鞘形成對應：視網膜動脈的鞘形成與全身動脈的節段性狹窄相對應。
3. 無灌流對應：視網膜微血管無灌流與腦動脈分支消失相對應。

關於Coats病樣表現的成因，認為是周細胞減少導致內側血-視網膜屏障（iBRB）破壞，引起異常微血管擴張。²⁾

7. 最新研究與未來展望

給患者：請務必閱讀

以下內容目前處於研究階段或報告有限，並非一般醫院可提供的標準治療。這是針對專業人士的關於未來醫療發展的參考資訊。實際診療請諮詢您的主治醫師。

關於全身血管病變範圍的新發現

合併冠狀動脈瘤的RAMSVPS病例報告顯示，全身血管病變的範圍比以往認知更為廣泛。¹⁾此外，高安動脈炎與RAMSVPS動脈表現的相似性可能暗示存在尚未發現的共同病理基礎。¹⁾

診斷擴展與誤診問題

迄今所有報告病例均限於阿拉伯半島出身者，但阿拉伯半島以外可能存在未診斷或誤診的病例。有指出在診斷為Coats病或IRVAN的病例中可能包含FRAM。¹⁾

抗VEGF治療的可能性

抗VEGF藥物對RAMSVPS的有效性尚未確定，有待未來研究。¹⁾

作為視網膜動脈瘤形成的背景疾病的定位

也有報告指出在視網膜靜脈阻塞背景下形成視網膜大動脈瘤，³⁾FRAM的病理研究可能為闡明動脈瘤形成機制提供線索。

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8. 參考文獻

1. Deema E. Jomar, Amani S. Albakri, Leen Abu Safieh, Sawsan R. Nowilaty. Retinal arterial macroaneurysms with supravalvular pulmonic stenosis syndrome can be associated with coronary and major systemic arterial disease. American Journal of Ophthalmology Case Reports. 2022;26:101514. doi:10.1016/j.ajoc.2022.101514.
2. O’Leary F, Campbell M. The blood-retina barrier in health and disease. The FEBS journal. 2023;290(4):878-891. doi:10.1111/febs.16330. PMID:34923749.
3. Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, Fawzi A, Lim JI, Vemulakonda GA, Ying GS. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern®. Ophthalmology. 2020;127(2):P288-P320. doi:10.1016/j.ophtha.2019.09.029. PMID:31757503.