โรคโป่งพองของหลอดเลือดแดงจอประสาทตาชนิด familial (FRAM)

ประเด็นสำคัญโดยสังเขป

FRAM เป็นโรคทางพันธุกรรมแบบด้อยที่หายาก เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน IGFBP7
ชื่อทางการคือกลุ่มอาการ RAMSVPS (Retinal Arterial Macroaneurysms with Supravalvular Pulmonic Stenosis)
พบโป่งพองของหลอดเลือดแดงจอประสาทตาทั้งสองข้างและการเรียงตัวเป็นลูกปัดของหลอดเลือดแดงในผู้ป่วย 100% ¹⁾
พบการคงอยู่ของหลอดเลือดแดงไฮยาลอยด์ใน 88-90% ของกรณี ¹⁾
สัมพันธ์กับการตีบของหลอดเลือดแดงปอด (65%) โป่งพองของหลอดเลือดหัวใจ และภาวะแทรกซ้อนทางหลอดเลือดทั่วร่างกายที่คุกคามชีวิตอื่นๆ ¹⁾
รายงานเฉพาะในครอบครัวที่มีการแต่งงานในเครือญาติในคาบสมุทรอาหรับ ¹⁾
สามารถควบคุมการรั่วของโป่งพองขนาดใหญ่ได้ด้วยการจี้ด้วยแสงเลเซอร์ การจัดการระบบหัวใจและหลอดเลือดทั่วร่างกายสัมพันธ์โดยตรงกับการพยากรณ์โรค ¹⁾

1. โรคโป่งพองของหลอดเลือดแดงจอประสาทตาชนิด familial (FRAM) คืออะไร?

โรคโป่งพองของหลอดเลือดแดงจอประสาทตาชนิด familial (FRAM) เป็นโรคทางพันธุกรรมแบบด้อยที่หายาก เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน IGFBP7 รายงานครั้งแรกในปี 2002 โดย Dhindsa & Abboud ¹⁾

หลังจากระบุการกลายพันธุ์ของ IGFBP7 และยืนยันการตีบของหลอดเลือดแดงปอดเหนือลิ้นด้วยการตรวจคลื่นเสียงสะท้อนหัวใจ ปัจจุบันได้เปลี่ยนชื่อเป็นกลุ่มอาการ RAMSVPS (Retinal Arterial Macroaneurysms with Supravalvular Pulmonic Stenosis) ¹⁾

โรคนี้มีลักษณะเฉพาะคือโป่งพองของหลอดเลือดแดงจอประสาทตาทั้งสองข้างหลายตำแหน่งที่ดำเนินไปเรื่อยๆ การกลายพันธุ์ที่ก่อโรคคือการกลายพันธุ์แบบ splicing ใน IGFBP7 (4q12) c.830-1G>A (homozygous) ซึ่งทำให้เกิดการควบคุมเพิ่มขึ้นของวิถี BRAF/MEK/ERK ¹⁾

กรณีที่รายงานจำกัดอยู่เพียง 15 ครอบครัวและ 30 ราย ส่วนใหญ่มาจากซาอุดีอาระเบียและสหรัฐอาหรับเอมิเรตส์ ¹⁾ อายุเฉลี่ยเมื่อวินิจฉัยครั้งแรกคือ 12.5 ปี (ช่วง 1-34 ปี) ไม่มีความแตกต่างทางเพศ

สรุปโรค

ชื่อทางการ: กลุ่มอาการ RAMSVPS

ชื่อเดิม: FRAM

รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรม: แบบด้อยบนออโตโซม

ยีนที่ก่อโรค: IGFBP7 (c.830-1G>A)

ระบาดวิทยา

จำนวนผู้ป่วยที่รายงาน: 30 คน (15 ครอบครัว)

อายุเฉลี่ยเมื่อวินิจฉัยครั้งแรก: 12.5 ปี (1–34 ปี)

ความแตกต่างทางเพศ: ไม่มี

เชื้อชาติ: มาจากคาบสมุทรอาหรับ

Q FRAM และ RAMSVPS เป็นโรคเดียวกันหรือไม่?

เป็นโรคเดียวกัน รายงานครั้งแรกในชื่อ FRAM ในปี 2002 ต่อมาพบการกลายพันธุ์ของ IGFBP7 ในปี 2011 และหลังจากยืนยันภาวะหลอดเลือดแดงปอดตีบเหนือลิ้นหัวใจด้วยการตรวจคลื่นเสียงสะท้อนหัวใจ จึงเปลี่ยนชื่อเป็น RAMSVPS ¹⁾

2. อาการหลักและผลการตรวจทางคลินิก

ภาพโป่งพองของหลอดเลือดแดงจอประสาทตาในครอบครัว

Kenan Sonmez; Pehmen Y Ozcan. Nd:YAG Laser Photodisruption for Multilevel Premacular Hemorrhage due to Isolated Retinal Venous Macroaneurysm. Case Rep Ophthalmol Med. 2017 Oct 4; 2017:4630187. Figure 2. PMCID: PMC5646296. License: CC BY.

หนึ่งเดือนหลังการรักษาด้วยเลเซอร์ (ก) ภาพถ่ายจอประสาทตาของตาขวาแสดงเลือดตกค้างเพียงเล็กน้อยที่ขอบล่างของเยื่อลิมิตันชั้นในที่หลุดลอก (ข, ค) การตรวจหลอดเลือดด้วยฟลูออเรสซีนแสดงบริเวณกลมที่มีการเรืองแสงมากเกินไปซึ่งเด่นชัดในระยะหลอดเลือดดำและสอดคล้องกับโป่งพองขนาดใหญ่ของแขนงจอประสาทตาของหลอดเลือดดำขมับบนที่จุดแยก (ง) การตรวจด้วยคลื่นแสงความยาวคลื่นร่วมแสดงเยื่อลิมิตันชั้นในที่หลุดลอกและย่น (ลูกศรขาว) ยื่นจากตำแหน่งโป่งพองขนาดใหญ่ (ลูกศรเหลือง) ไปยังขอบล่างของเลือดที่ตกค้างใต้เยื่อลิมิตันชั้นในซึ่งทำให้เกิดเงาบัง (ดาว) ในจอประสาทตาส่วนกลาง

อาการที่ผู้ป่วยรู้สึก

อาการหลักคือการมองเห็นลดลงเนื่องจากเลือดออกและการซึมออกจากโป่งพองขนาดใหญ่ไปยังจอประสาทตาส่วนกลาง ในกรณีที่รายงาน ค่าความคมชัดของการมองเห็นที่ดีที่สุดเมื่อแก้ไขแล้ว (BCVA) ณ การวินิจฉัยครั้งแรกคือ 20/300 ในตาขวาและ 20/60 ในตาซ้าย ¹⁾

นอกจากนี้ยังมีกรณีที่ไม่มีอาการแต่มีประวัติครอบครัว ซึ่งตรวจพบโดยการตรวจคัดกรอง

อาการแสดงทางคลินิก

การเกิดเม็ดลูกปัดตามหลอดเลือดแดง (arterial beading) และหลอดเลือดโป่งพองขนาดใหญ่เป็นลักษณะเด่นที่พบในผู้ป่วยทุกราย (100%) ¹⁾ การคงอยู่ของหลอดเลือดแดงไฮยาลอยด์ (persistent hyaloid artery) พบได้ 88-90% ¹⁾ การตกเลือดและการรั่วซึมซ้ำ (ในวุ้นตา/ใต้จอตา) พบได้ 71% และภาวะ gliosis ใต้จุดรับภาพ (submacular gliosis) เกิดขึ้น 35% ¹⁾

หลอดเลือดโป่งพองขนาดใหญ่ที่มีการรั่วซึมจะเห็นได้ชัดเจนในการตรวจฟลูออเรสซีนแองจิโอกราฟี (FA) นอกจากนี้ยังยืนยันการขยายตัวของหลอดเลือดฝอยส่วนปลาย การสูญเสียหลอดเลือดฝอย และการเกิดเม็ดลูกปัดตามหลอดเลือดแดงพร้อมกัน ¹⁾

ลักษณะทางตาที่เด่นชัด

การเกิดเม็ดลูกปัดตามหลอดเลือดแดง + หลอดเลือดโป่งพองขนาดใหญ่: 100%

การคงอยู่ของหลอดเลือดแดงไฮยาลอยด์: 88-90%

การตกเลือดและการรั่วซึมซ้ำ: 71%

ลักษณะทางตาอื่นๆ

การตีบของหลอดเลือดแดงจอตาและการเกิดปลอกหุ้ม: 42%

ลักษณะคล้ายโรคคาทส์ (Coats disease): 42%

ภาวะ gliosis ใต้จุดรับภาพ: 35%

ในกรณีรุนแรง หลอดเลือดโป่งพองขนาดใหญ่ที่มีการรั่วซึมทำให้เกิดสารคัดหลั่งในและใต้จอตา และดำเนินไปสู่จอตาลอกแบบมีน้ำใต้จอตา (exudative retinal detachment) ลักษณะคล้ายโรคคาทส์ (การขยายตัวของหลอดเลือดฝอยส่วนปลายและการขาดเลือด) พบได้ 42% ¹⁾

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

ยีนที่เป็นสาเหตุคือ IGFBP7 (4q12) และการกลายพันธุ์แบบโฮโมไซกัสที่ตำแหน่งเชื่อมต่อ c.830-1G>A ได้รับการยืนยันในทุกรายงาน ¹⁾ รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรมเป็นแบบออโตโซมัลรีเซสซีฟ และมักพบในครอบครัวที่มีการแต่งงานในเครือญาติ ¹⁾

IGFBP7 หรือที่เรียกว่า angiomodulin เป็นปัจจัยที่หลั่งจากหลอดเลือด ¹⁾ ในจอตา มันแสดงออกเฉพาะในเยื่อบุของหลอดเลือดที่มีกล้ามเนื้อเรียบขนาดใหญ่ แต่ไม่แสดงออกในหลอดเลือดฝอย ¹⁾ รูปแบบการแสดงออกนี้เชื่อว่าเป็นสาเหตุที่การเกิดเม็ดลูกปัดและหลอดเลือดโป่งพองขนาดใหญ่จำกัดอยู่เฉพาะที่ลำหลอดเลือดแดงหลัก

ทางจุลกายวิภาคศาสตร์ พบรอยฉีกขาดแบบเส้นตรงหลายแห่งที่ผนังหลอดเลือดแดงจอประสาทตา ความถี่ของภาวะแทรกซ้อนทั่วร่างกายแสดงไว้ด้านล่าง

ภาวะแทรกซ้อนทั่วร่างกาย	ความถี่	ผลลัพธ์
หลอดเลือดแดงปอดตีบ	65%	47% ผ่าตัด, 13% เสียชีวิต
หลอดเลือดแดงเอออร์ตาตีบเหนือลิ้น	22%	—
รอยโรคหลอดเลือดสมอง	3 ราย	โรคหลอดเลือดสมอง / เสียชีวิตจากเลือดออก

Q FRAM ถ่ายทอดทางพันธุกรรมหรือไม่?

เป็นการถ่ายทอดแบบ autosomal recessive และสามารถวินิจฉัยยืนยันได้โดยการระบุการกลายพันธุ์ IGFBP7 c.830-1G>A ¹⁾ พบมากในครอบครัวที่มีการแต่งงานในเครือญาติ ส่วนพาหะ (heterozygote) ไม่มีอาการ

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

การตรวจจอตาและการตรวจหลอดเลือดด้วยฟลูออเรสซีน

พบ arterial beading และโป่งพองขนาดใหญ่ของหลอดเลือดแดงหลักในผู้ป่วยทุกราย (100%) ¹⁾ การตรวจ FA แสดงโป่งพองขนาดใหญ่ที่มีการรั่วซึม หลอดเลือดฝอยส่วนปลายขยายและหายไป ¹⁾

การตรวจทางพันธุกรรม

การระบุการกลายพันธุ์ IGFBP7 c.830-1G>A มีความจำเป็นสำหรับการวินิจฉัยยืนยัน ไม่พบการกลายพันธุ์นี้ในกลุ่มควบคุมสุขภาพดี 300 คน ¹⁾

การตรวจร่างกายทั่วร่างกาย

การคัดกรองหลอดเลือดแดงปอดตีบด้วยคลื่นเสียงสะท้อนหัวใจเป็นสิ่งจำเป็น (65% มีโรคหัวใจ) ¹⁾ เพื่อตรวจหาโป่งพองของหลอดเลือดหัวใจและการตีบของหลอดเลือดแดงทั่วร่างกาย ต้องทำการประเมินหลอดเลือดทั่วร่างกาย เช่น การสวนหัวใจ ¹⁾

การวินิจฉัยแยกโรค

FRAM จำเป็นต้องแยกจากโรคที่มีลักษณะจอตาคล้ายกัน

ชื่อโรค	ลักษณะสำคัญ	จุดที่แตกต่างจาก FRAM
โรค Coats	ข้างเดียว ไม่ทราบสาเหตุ	มีการขยายของหลอดเลือดฝอยเป็นหลัก
IRVAN	ไม่ใช่กรรมพันธุ์ อักเสบ	หลอดเลือดอักเสบ มีเซลล์ในช่องหน้าตา
หลอดเลือดแดงอักเสบ Takayasu	หลอดเลือดใหญ่ อักเสบ	แยกด้วยการตรวจทางพันธุกรรม

Q FRAM แตกต่างจากโรค Coats และ IRVAN อย่างไร?

FRAM เป็นโรคสองตาและมีประวัติครอบครัว ลักษณะเด่นคือการเป็นเม็ดลูกปัดของหลอดเลือดแดงหลักและโป่งพองของเอออร์ตา โรค Coats เป็นโรคตาเดียวและไม่ทราบสาเหตุ โดยมีการขยายของเส้นเลือดฝอยเป็นหลัก IRVAN ไม่ใช่กรรมพันธุ์ ร่วมกับหลอดเลือดอักเสบและการอักเสบของช่องหน้าตา การคงอยู่ของหลอดเลือดแดงไฮยาลอยด์ (88-90%) ก็เป็นจุดแยกสำคัญของ FRAM เช่นกัน ¹⁾

5. การรักษามาตรฐาน

การจี้ด้วยเลเซอร์

การจี้เลเซอร์แบบตารางจอประสาทตาทำกับโป่งพองของเอออร์ตาที่รั่วเพื่อหยุดการรั่วของไขมัน อาจต้องทำหลายครั้ง ¹⁾

ในรายงานผู้ป่วย การจี้เลเซอร์หลายครั้งที่ตาขวาเป็นเวลา 2 ปี ส่งผลให้หยุดการรั่วและการถดถอยของสารคัดหลั่ง ¹⁾

หลังจากโป่งพองของเอออร์ตาแตกเอง ไม่จำเป็นต้องใช้เลเซอร์ เนื่องจากโป่งพองจะอุดตันและเกิดพังผืดเอง ¹⁾

การจี้จอประสาทตาทั่วทั้งจอ (PRP)

การจี้จอประสาทตาทั่วทั้งจอทำในบริเวณที่ขาดเลือด ¹⁾

การผ่าตัดน้ำวุ้นตา

ทำในกรณีที่มีเลือดออกในน้ำวุ้นตาหรือเลือดออกใต้จอประสาทตา ¹⁾ ในรายงาน การผ่าตัดที่รวมการผ่าตัดต้อกระจก การตัดน้ำวุ้นตา การลอกเยื่อ และการใส่แก๊ส SF6 ช่วยให้ค่าการมองเห็นดีขึ้นเป็น 20/80 ¹⁾

ยาต้าน VEGF

มีรายงานเกี่ยวกับเบวาซิซูแมบและอื่นๆ แต่บทบาทใน RAMSVPS ยังไม่เป็นที่แน่ชัด ¹⁾

การจัดการทั่วร่างกาย

การประเมินและจัดการระบบหัวใจและหลอดเลือดเป็นสิ่งจำเป็น และมีบางกรณีที่ได้รับการผ่าตัดบายพาสหลอดเลือดหัวใจ ¹⁾ การทำงานร่วมกับแผนกโรคหัวใจมีผลต่อการพยากรณ์โรคในระยะยาว

การจี้ด้วยเลเซอร์มีประสิทธิภาพสำหรับโป่งพองของหลอดเลือดแดงใหญ่ที่รั่ว แต่ต้องทำหลายครั้งเนื่องจากอาการกำเริบ
หากเกิดพังผืดใต้จอประสาทตาจากเลือดออกซ้ำ การฟื้นฟูการมองเห็นจะทำได้ยาก
เนื่องจากภาวะแทรกซ้อนทางหัวใจและหลอดเลือดส่งผลโดยตรงต่อการพยากรณ์โรค การทำงานร่วมกับแผนกโรคหัวใจจึงเป็นสิ่งจำเป็น

Q การพยากรณ์การมองเห็นของ RAMSVPS เป็นอย่างไร?

แตกต่างกันไปตามแต่ละกรณี การจี้ด้วยเลเซอร์สำหรับโป่งพองของหลอดเลือดแดงใหญ่ที่รั่วสามารถควบคุมการรั่วซึมได้ แต่หากเกิดพังผืดใต้จอประสาทตาจากเลือดออกและการรั่วซึมซ้ำ การฟื้นฟูการมองเห็นจะทำได้ยาก ¹⁾ นอกจากนี้ การจัดการทั่วร่างกาย (ระบบหัวใจและหลอดเลือด) ส่งผลโดยตรงต่อการพยากรณ์โรคในระยะยาว

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

การกลายพันธุ์ของ IGFBP7 ทำให้การผลิต IGFBP7 ปกติบกพร่อง ¹⁾ IGFBP7 (angiomodulin) เป็นปัจจัยหลั่งเฉพาะของหลอดเลือดในระบบประสาทส่วนกลาง ซึ่งทำหน้าที่ปิดกั้นการสร้างเส้นเลือดใหม่ที่ถูกเหนี่ยวนำโดย VEGF เมื่อสัญญาณ VEGF-A ขับเคลื่อนการสร้างเส้นเลือดใหม่ในสมอง ¹⁾

การทดลองในปลาม้าลายแสดงให้เห็นว่าการปิดกั้น angiomodulin ทำให้เกิดความบกพร่องในการแตกหน่อและการสร้างรูปแบบของหลอดเลือด ¹⁾

ในจอประสาทตา IGFBP7 จะแสดงออกอย่างจำเพาะที่เอ็นโดทีเลียมของหลอดเลือดกล้ามเนื้อเรียบขนาดใหญ่ และไม่แสดงออกที่เส้นเลือดฝอย ¹⁾ การกระจายตัวของการแสดงออกนี้เป็นพื้นฐานทางพยาธิวิทยาที่ทำให้เกิด beading และโป่งพองของหลอดเลือดแดงใหญ่เฉพาะที่ลำตัวหลอดเลือดแดงหลักเท่านั้น โป่งพองของหลอดเลือดแดงใหญ่เกิดขึ้นในตำแหน่งที่ความสมบูรณ์เชิงกลของผนังหลอดเลือดลดลงและมีความดันสูงที่สุด ¹⁾

มีความคล้ายคลึงกันสามประการระหว่างผลการตรวจจอประสาทตาและผลการตรวจหลอดเลือดแดงทั่วร่างกาย ¹⁾

ความสอดคล้องของตำแหน่ง: โป่งพองของหลอดเลือดแดงใหญ่เกิดขึ้นในส่วนต้นของจอประสาทตา หลอดเลือดหัวใจ และหลอดเลือดคาโรติด
ความสอดคล้องของการตีบ/การเกิดปลอกหุ้ม: การเกิดปลอกหุ้มหลอดเลือดแดงจอประสาทตาสอดคล้องกับการตีบเป็นปล้องของหลอดเลือดแดงทั่วร่างกาย
ความสอดคล้องของการไม่มีการไหลเวียนเลือด: การไม่มีการไหลเวียนเลือดในเส้นเลือดฝอยจอประสาทตาสอดคล้องกับการหายไปของแขนงหลอดเลือดแดงสมอง

เกี่ยวกับสาเหตุของผลการตรวจคล้ายโรค Coats เชื่อว่าการสลายของสิ่งกีดขวางเลือด-จอประสาทตาชั้นใน (iBRB) เนื่องจากการลดลงของเพอริไซต์ทำให้เกิดการขยายตัวของเส้นเลือดฝอยผิดปกติ ²⁾

7. งานวิจัยล่าสุดและแนวโน้มในอนาคต

ความรู้ใหม่เกี่ยวกับการแพร่กระจายของโรคหลอดเลือดทั่วร่างกาย

รายงานผู้ป่วย RAMSVPS ที่มีโป่งพองของหลอดเลือดหัวใจบ่งชี้ว่าโรคหลอดเลือดทั่วร่างกายอาจแพร่กระจายกว้างกว่าที่เคยรับรู้ ¹⁾ นอกจากนี้ ความคล้ายคลึงกันของผลการตรวจหลอดเลือดแดงระหว่างหลอดเลือดแดงอักเสบ Takayasu และ RAMSVPS อาจบ่งชี้ถึงการมีอยู่ของพื้นฐานทางพยาธิวิทยาร่วมที่ยังไม่ถูกค้นพบ ¹⁾

การขยายขอบเขตการวินิจฉัยและปัญหาการวินิจฉัยผิด

ผู้ป่วยทุกรายที่รายงานจนถึงขณะนี้จำกัดเฉพาะบุคคลจากคาบสมุทรอาหรับ แต่อาจมีผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการวินิจฉัยหรือได้รับการวินิจฉัยผิดนอกคาบสมุทรอาหรับ มีการชี้ให้เห็นถึงความเป็นไปได้ที่ FRAM อาจรวมอยู่ในผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรค Coats หรือ IRVAN ¹⁾

ความเป็นไปได้ของการรักษาด้วย anti-VEGF

ประสิทธิภาพของยา anti-VEGF สำหรับ RAMSVPS ยังไม่ได้รับการยืนยัน และรอการตรวจสอบเพิ่มเติมในอนาคต ¹⁾

การวางตำแหน่งเป็นโรคพื้นหลังของการเกิดโป่งพองของจอประสาทตา

มีการรายงานการเกิดโป่งพองของหลอดเลือดแดงจอประสาทตาขนาดใหญ่ที่มีภาวะหลอดเลือดดำจอประสาทตาอุดตันเป็นพื้นหลังด้วย ³⁾ และการศึกษาพยาธิวิทยาของ FRAM อาจเป็นเบาะแสในการอธิบายกลไกการเกิดโป่งพอง

8. เอกสารอ้างอิง

Deema E. Jomar, Amani S. Albakri, Leen Abu Safieh, Sawsan R. Nowilaty. Retinal arterial macroaneurysms with supravalvular pulmonic stenosis syndrome can be associated with coronary and major systemic arterial disease. American Journal of Ophthalmology Case Reports. 2022;26:101514. doi:10.1016/j.ajoc.2022.101514.
O’Leary F, Campbell M. The blood-retina barrier in health and disease. The FEBS journal. 2023;290(4):878-891. doi:10.1111/febs.16330. PMID:34923749.
Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, Fawzi A, Lim JI, Vemulakonda GA, Ying GS. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern®. Ophthalmology. 2020;127(2):P288-P320. doi:10.1016/j.ophtha.2019.09.029. PMID:31757503.