Familiäres retinales arterielles Aneurysma (FRAM)

Auf einen Blick

Wesentliche Punkte dieser Erkrankung

• FRAM ist eine seltene autosomal-rezessive Erkrankung, die durch eine Mutation im IGFBP7-Gen verursacht wird.
• Der offizielle Name ist RAMSVPS-Syndrom (Retinale Arterielle Makroaneurysmen mit supravalvulärer Pulmonalstenose).
• Bilaterale retinale arterielle Makroaneurysmen und arterielle Beading treten bei 100 % der Patienten auf. ¹⁾
• Ein persistierender hyaloider Arterienrest tritt bei 88–90 % der Fälle auf. ¹⁾
• Es treten lebensbedrohliche systemische Gefäßkomplikationen wie Pulmonalstenose (65 %) und Koronaraneurysmen auf. ¹⁾
• Bisher nur in Familien mit Blutsverwandtschaft auf der Arabischen Halbinsel berichtet. ¹⁾
• Die Exsudation aus den Makroaneurysmen kann durch Laserphotokoagulation kontrolliert werden. Die systemische kardiovaskuläre Behandlung ist entscheidend für die Lebensprognose. ¹⁾

1. Was ist das familiäre retinale arterielle Makroaneurysma (FRAM)?

Das familiäre retinale arterielle Makroaneurysma (FRAM) ist eine seltene autosomal-rezessive Erkrankung, die durch eine Mutation im IGFBP7-Gen verursacht wird. Es wurde erstmals 2002 von Dhindsa & Abboud beschrieben. ¹⁾

Nach Identifizierung der IGFBP7-Mutation und Bestätigung einer supravalvulären Pulmonalstenose mittels Echokardiographie wurde die Erkrankung in RAMSVPS-Syndrom (Retinale Arterielle Makroaneurysmen mit supravalvulärer Pulmonalstenose) umbenannt. ¹⁾

Die Erkrankung ist durch progressive bilaterale multiple retinale arterielle Makroaneurysmen gekennzeichnet. Die ursächliche Mutation ist eine Spleißmutation c.830-1G>A (homozygot) im IGFBP7-Gen (4q12), die zu einer Hochregulation des BRAF/MEK/ERK-Signalwegs führt. ¹⁾

Bisher wurden nur 30 Patienten aus 15 Familien berichtet, hauptsächlich aus Saudi-Arabien und den VAE. ¹⁾ Das Durchschnittsalter bei Diagnose beträgt 12,5 Jahre (Spanne 1–34 Jahre), ohne Geschlechtsunterschied.

Krankheitsübersicht

Offizieller Name: RAMSVPS-Syndrom

Früherer Name: FRAM

Vererbungsmodus: autosomal-rezessiv

Ursächliches Gen: IGFBP7 (c.830-1G>A)

Epidemiologie

Berichtete Patientenzahl: 30 (15 Familien)

Durchschnittsalter bei Erstdiagnose: 12,5 Jahre (1–34 Jahre)

Geschlechterverteilung: keine

Ethnie: aus der Arabischen Halbinsel stammend

Q Sind FRAM und RAMSVPS dieselbe Erkrankung?

A

Es handelt sich um dieselbe Erkrankung. Nachdem sie 2002 erstmals als FRAM beschrieben wurde, wurde 2011 eine IGFBP7-Mutation identifiziert, und nachdem echokardiographisch eine supravalvuläre Pulmonalstenose bestätigt wurde, erfolgte die Umbenennung in RAMSVPS. ¹⁾

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Bild der familiären retinalen arteriellen Makroaneurysmen (FRAM)

Kenan Sonmez; Pehmen Y Ozcan. Nd:YAG Laser Photodisruption for Multilevel Premacular Hemorrhage due to Isolated Retinal Venous Macroaneurysm. Case Rep Ophthalmol Med. 2017 Oct 4; 2017:4630187. Figure 2. PMCID: PMC5646296. License: CC BY.

Einen Monat nach Laserbehandlung zeigt (a) die Fundusfotografie des rechten Auges nur eine kleine Menge Restblut am unteren Rand der abgelösten inneren Grenzmembran (ILM). (b, c) Die Fluoreszenzangiographie zeigt eine runde Zone mit Hyperfluoreszenz, die in der venösen Phase prominent ist und einem Makroaneurysma des makulären Astes der superotemporalen Vene an der Bifurkationsstelle entspricht. (d) Die optische Kohärenztomographie zeigt die abgelöste und gefaltete ILM (weißer Pfeil), die sich von der Stelle des Makroaneurysmas (gelber Pfeil) bis zum unteren Rand des restlichen sub-ILM-Bluts erstreckt und einen Schatteneffekt (Stern) in der Makula verursacht.

Subjektive Symptome

Das Hauptsymptom ist eine Sehverschlechterung aufgrund von Blutungen oder Exsudation in die Makula aus dem Makroaneurysma. In den berichteten Fällen betrug der bestkorrigierte Visus (BCVA) bei Erstdiagnose rechts 20/300 und links 20/60. ¹⁾

Einige asymptomatische Patienten mit positiver Familienanamnese werden durch Screening-Untersuchungen entdeckt.

Klinische Befunde

Arterielle Perlschnurphänomene und Makroaneurysmen sind die charakteristischsten Befunde und treten bei 100 % der Patienten auf. ¹⁾ Eine persistierende Arteria hyaloidea findet sich bei 88–90 %. ¹⁾ Rezidivierende Blutungen/Exsudationen (glaskörper-/subretinal) treten bei 71 % auf, eine submakuläre Gliose bei 35 %. ¹⁾

Makroaneurysmen mit Leckage werden in der Fluoreszenzangiographie (FA) deutlich dargestellt. Gleichzeitig werden periphere kapilläre Teleangiektasien/Ausfälle und arterielle Perlschnurphänomene bestätigt. ¹⁾

Charakteristische Augenveränderungen

Arterielle Perlschnurphänomene + Makroaneurysmen: 100 %

Persistierende Arteria hyaloidea: 88–90 %

Rezidivierende Blutungen/Exsudationen: 71 %

Weitere Augenveränderungen

Netzhautarterienstenose/-scheidenbildung: 42 %

Coats-ähnliche Befunde: 42 %

Submakuläre Gliose: 35 %

In schweren Fällen führen Makroaneurysmen mit Leckage zu intra- und subretinalen Exsudaten, die zu einer exsudativen Netzhautablösung fortschreiten können. Coats-ähnliche Befunde (periphere kapilläre Teleangiektasien/Nonperfusion) treten bei 42 % auf. ¹⁾

3. Ursachen und Risikofaktoren

Das verantwortliche Gen ist IGFBP7 (4q12), und bei allen berichteten Fällen wurde eine homozygote Spleißmutation c.830-1G>A nachgewiesen. ¹⁾ Der Erbgang ist autosomal-rezessiv und tritt häufig in Familien mit Blutsverwandtschaft auf. ¹⁾

IGFBP7, auch Angiomodulin genannt, ist ein vaskulärer Sekretionsfaktor. ¹⁾ In der Netzhaut wird es spezifisch im Endothel großer glatter Muskelgefäße exprimiert, nicht in Kapillaren. ¹⁾ Dieses Expressionsmuster erklärt, warum Perlschnurphänomene und Makroaneurysmen auf die Hauptarterienstämme beschränkt sind.

Histologisch zeigen sich multiple lineare Risse in der Wand der Netzhautarterie. Die Häufigkeit systemischer Komplikationen ist unten aufgeführt.

Systemische Komplikationen	Häufigkeit	Verlauf
Pulmonalarterienstenose	65 %	47 % Operation, 13 % Tod
Supravalvuläre Aortenstenose	22 %	—
Zerebrovaskuläre Läsionen	3 Fälle	Schlaganfall / Tod durch Blutung

Systemisches Management

Bei Diagnose einer FRAM ist ein echokardiografisches Screening auf Pulmonalarterienstenose obligatorisch. Da Koronaraneurysmen oder systemische arterielle Läsionen vorliegen können, ist die Zusammenarbeit mit einem Kardiologen wichtig.

Q Ist FRAM erblich?

A

Es handelt sich um eine autosomal-rezessive Erkrankung, die durch den Nachweis von IGFBP7 c.830-1G>A diagnostiziert werden kann. ¹⁾ Sie tritt häufig in Familien mit Blutsverwandtschaft auf, und Träger (Heterozygote) sind asymptomatisch.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Fundusuntersuchung und Fluoreszenzangiographie

Arterielle Perlschnurphänomene und Aneurysmen der Hauptarterienstämme treten bei allen Patienten (100 %) auf. ¹⁾ In der Fluoreszenzangiographie (FA) zeigen sich Aneurysmen mit Leckage, periphere Teleangiektasien und Kapillarausfälle. ¹⁾

Gentest

Der Nachweis von IGFBP7 c.830-1G>A ist für die definitive Diagnose unerlässlich. Diese Mutation wurde in einer Kontrollgruppe von 300 gesunden Personen nicht gefunden. ¹⁾

Systemische Untersuchung

Ein Screening auf Pulmonalarterienstenose mittels Echokardiographie ist unerlässlich (65 % haben eine Herzerkrankung). ¹⁾ Zum Nachweis von Koronaraneurysmen und systemischen Arterienstenosen wird eine umfassende Gefäßbeurteilung einschließlich Herzkatheteruntersuchung durchgeführt. ¹⁾

Differenzialdiagnose

FRAM muss von Erkrankungen mit ähnlichen Fundusbefunden abgegrenzt werden.

Krankheitsname	Hauptmerkmale	Abgrenzung zu FRAM
Morbus Coats	Einseitig, idiopathisch	Teleangiektasien stehen im Vordergrund
IRVAN	Nicht-familiär, entzündlich	Vaskulitis, Vorderkammerzellen vorhanden
Takayasu-Arteriitis	Großgefäßvaskulitis	Unterscheidung durch Gentest

Q Wie unterscheidet man FRAM von Morbus Coats und IRVAN?

A

FRAM ist bilateral und familiär, gekennzeichnet durch perlschnurartige Hauptarterienstämme und Aortenaneurysmen. Morbus Coats ist unilateral und idiopathisch, mit überwiegender Teleangiektasie. IRVAN ist nicht-familiär und geht mit Vaskulitis und Vorderkammerentzündung einher. Auch die Persistenz der Arteria hyaloidea (88–90 %) ist ein wichtiges Unterscheidungsmerkmal der FRAM. ¹⁾

5. Standardbehandlung

Laserphotokoagulation

Bei undichten Aortenaneurysmen wird eine gitterförmige Netzhautphotokoagulation durchgeführt, um die Lipidexsudation zu stoppen. Mehrere Sitzungen können erforderlich sein. ¹⁾

In einem berichteten Fall führten mehrere Laserphotokoagulationssitzungen am rechten Auge über zwei Jahre zum Stopp der Leckage und zur Rückbildung der Exsudate. ¹⁾

Nach spontaner Ruptur eines Aortenaneurysmas ist das Aneurysma spontan obliteriert und fibrosiert, sodass keine Laserbehandlung erforderlich ist. ¹⁾

Panretinale Photokoagulation (PRP)

Eine panretinale Photokoagulation wird auf ischämischen Arealen durchgeführt. ¹⁾

Vitrektomie

Sie wird bei Patienten mit Glaskörperblutung oder submakulärer Blutung durchgeführt. ¹⁾ In Fallberichten verbesserte eine Kombination aus Kataraktoperation, Vitrektomie, Membranpeeling und SF6-Gastamponade den bestkorrigierten Visus (BCVA) auf 20/80. ¹⁾

Anti-VEGF-Medikamente

Es gibt Berichte über Bevacizumab, aber seine Rolle bei RAMSVPS ist noch nicht etabliert. ¹⁾

Systemisches Management

Die kardiovaskuläre Beurteilung und Behandlung ist obligatorisch, und es gibt Fälle mit koronarer Bypass-Operation. ¹⁾ Die Zusammenarbeit mit einem Kardiologen beeinflusst die Lebensprognose.

Behandlungshinweise

• Die Laserphotokoagulation ist bei einem undichten Aortenaneurysma wirksam, aber aufgrund der Rezidivneigung sind mehrere Sitzungen erforderlich.
• Wenn wiederholte Blutungen zu einer submakulären Gliose führen, wird die Seherholung schwierig.
• Kardiovaskuläre Komplikationen wirken sich direkt auf die Lebensprognose aus, daher ist die Zusammenarbeit mit einem Kardiologen unerlässlich.

Q Wie ist die Sehprognose bei FRAM?

A

Sie variiert je nach Fall. Die Laserphotokoagulation des undichten Aortenaneurysmas kann die Exsudation kontrollieren, aber wenn wiederholte Blutungen und Exsudationen zu einer submakulären Gliose führen, wird die Seherholung schwierig. ¹⁾ Zudem ist das systemische Management (kardiovaskulär) entscheidend für die Lebensprognose.

6. Pathophysiologie und detaillierter Entstehungsmechanismus

Die IGFBP7-Mutation beeinträchtigt die normale IGFBP7-Produktion. ¹⁾ IGFBP7 (Angiomodulin) ist ein ZNS-Gefäß-spezifischer vaskulärer Sekretionsfaktor, der die VEGF-induzierte Angiogenese blockiert, wenn VEGF-A-Signale die zerebrale Neovaskularisation antreiben. ¹⁾

Experimente mit Zebrafischen zeigten, dass die Blockade von Angiomodulin zu Defekten in der Gefäßsprossung und -musterbildung führt. ¹⁾

In der Netzhaut wird IGFBP7 spezifisch im Endothel dicker glatter Muskelgefäße exprimiert, nicht in Kapillaren. ¹⁾ Diese Expressionsverteilung ist die pathologische Grundlage dafür, dass Beading und Aortenaneurysmen nur in den Hauptarterienstämmen auftreten. Aortenaneurysmen bilden sich an Stellen mit verminderter mechanischer Integrität der Gefäßwand, an denen der Druck am höchsten ist. ¹⁾

Zwischen den Netzhautbefunden und den systemischen Arterienbefunden werden drei Parallelen beobachtet. ¹⁾

1. Lokalisationskorrespondenz: Aortenaneurysmen bilden sich in den proximalen Anteilen der Netzhaut, der Koronararterien und der Karotiden.
2. Korrespondenz Stenose/Scheidenbildung: Die Scheidenbildung der Netzhautarterien entspricht der segmentalen Stenose der systemischen Arterien.
3. Korrespondenz Nichtperfusion: Die kapilläre Nichtperfusion der Netzhaut entspricht dem Verschwinden von Hirnarterienästen.

Hinsichtlich der Pathogenese der Morbus-Coats-ähnlichen Befunde wird angenommen, dass der Zusammenbruch der inneren Blut-Retina-Schranke (iBRB) aufgrund einer Abnahme der Perizyten zu abnormalen kapillären Teleangiektasien führt. ²⁾

7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven

Für Patienten: Bitte unbedingt lesen

Die folgenden Informationen befinden sich derzeit im Forschungsstadium oder die Berichte sind begrenzt, und es handelt sich nicht um eine Standardbehandlung, die in allgemeinen Krankenhäusern verfügbar ist. Es handelt sich um Referenzinformationen für Fachleute zur zukünftigen medizinischen Entwicklung. Für die tatsächliche Behandlung wenden Sie sich bitte an Ihren behandelnden Arzt.

Neue Erkenntnisse zur Ausbreitung systemischer Gefäßläsionen

Berichte über RAMSVPS-Fälle, die mit Koronararterienaneurysmen kompliziert sind, zeigen, dass systemische Gefäßläsionen umfangreicher sind als bisher angenommen. ¹⁾ Darüber hinaus könnte die Ähnlichkeit der arteriellen Befunde zwischen Takayasu-Arteriitis und RAMSVPS auf die Existenz einer unentdeckten gemeinsamen pathogenetischen Grundlage hindeuten. ¹⁾

Ausweitung der Diagnose und Problem der Fehldiagnose

Alle bisher berichteten Fälle beschränken sich auf Personen aus der Arabischen Halbinsel, aber es könnte auch außerhalb der Arabischen Halbinsel nicht diagnostizierte oder fehldiagnostizierte Fälle geben. Es wurde darauf hingewiesen, dass einige Fälle, die als Morbus Coats oder IRVAN diagnostiziert wurden, möglicherweise FRAM enthalten. ¹⁾

Potenzial der Anti-VEGF-Therapie

Die Wirksamkeit von Anti-VEGF-Medikamenten bei RAMSVPS ist nicht erwiesen, und zukünftige Studien bleiben abzuwarten. ¹⁾

Einordnung als Grunderkrankung bei der Entstehung von Netzhautarterienaneurysmen

Auch die Bildung von retinalen Makroaneurysmen der Arterie vor dem Hintergrund eines retinalen Venenverschlusses wurde berichtet, und die pathologische Untersuchung des FRAM könnte einen Hinweis zur Aufklärung des Mechanismus der Aneurysmenbildung ³⁾ liefern.

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8. Literaturverzeichnis

1. Jomar DE, Albakri AS, Abu Safieh L, Nowilaty SR. Retinal arterial macroaneurysms with supravalvular pulmonic stenosis syndrome can be associated with coronary and major systemic arterial disease. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101514.
2. O’Leary F, Campbell M. The blood-retina barrier in health and disease. FEBS J. 2023;290(4):878-891.
3. Flaxel CJ, Adelman RA, Bailey ST, et al. Retinal Vein Occlusions Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2020;127(2):P288-P320.