Die Incontinentia pigmenti (IP), auch Bloch-Sulzberger-Syndrom genannt, ist eine X-chromosomal-dominante Erbkrankheit. Die Mutation des IKBKG-Gens (Xq28) stört den NF-κB-Signalweg und führt zu Läsionen in mehreren Organen: Haut, Augen, Zentralnervensystem, Zähne und Haare.
Die Prävalenz beträgt 1 pro 50.000 Geburten 2) oder etwa 1 pro 40.000 Neugeborene 4), und die Inzidenz wird mit 0,7–1,2 pro 100.000 Geburten angegeben 5). 97–98 % der Patienten sind Frauen 5); Männer sind in der Regel homozygot für die X-chromosomal-dominante Mutation und sterben intrauterin. Bei lebend geborenen männlichen Patienten liegt häufig Mosaizismus vor 1). Die weltweite jährliche Neuerkrankungsrate wird auf etwa 27,6 Fälle geschätzt 2).
25–35 % der Fälle sind familiär, die restlichen sind sporadisch durch Neumutationen bedingt 2). Extrakutane Manifestationen treten bei 70–80 % auf 4), Augenkomplikationen bei etwa 40 % (bei detaillierter Weitwinkel-FA-Beurteilung 56 %) 1, 4), ZNS-Komplikationen bei 30–50 % 4), und Zahnanomalien gelten als die häufigste Komplikation 4).
Die Symptome verändern sich schrittweise vom Säuglingsalter bis zum Erwachsenenalter.
Hautläsionen folgen den Blaschko-Linien (Migrationswegen der Hautzellen während der Embryonalentwicklung). Die vier Stadien können sich überschneiden2).
Stadium 1: Bläschenstadium
Zeitraum: beginnt bei der Geburt oder innerhalb der ersten 2 Lebenswochen, kann bis zu 18 Monate anhalten4)
Befunde: Auftreten von bläschenförmigen Ausschlägen an den Gliedmaßen und am Rumpf.
Histologie : Eosinophile Infiltration (30-60 %) mit 2)
Stadium 2: Verruköses Stadium
Zeitraum : Einige Wochen bis einige Monate nach der Geburt
Befund : Bildung warzenartiger (verruköser) Läsionen an den Blasenstellen.
Stadium 3: Pigmentierungsstadium
Zeitraum : Kleinkindalter bis Schulalter
Befund : Charakteristische wirbel- und linienförmige Hyperpigmentierung. Tritt bei 98 % der Patienten auf2).
Stadium 4: Depigmentierungsstadium
Zeitraum : Jugend bis Erwachsenenalter
Befund : Die pigmentierten Bereiche werden depigmentiert und atrophisch. Bleiben teilweise auch im Erwachsenenalter bestehen.
Die Häufigkeit von Komplikationen in den einzelnen Organen ist unten aufgeführt.
| Komplikationsort | Häufigkeit |
|---|---|
| Haut (4 Stadien) | Fast alle Fälle |
| Zahnmedizinisch (Dysplasie) | Häufigste Komplikation4) |
| Augenheilkunde | 36–77 %5) |
| Zentralnervensystem | 28–66 %5) |
Bei der augenärztlichen Untersuchung werden bei 56 % der Patienten Netzhautveränderungen festgestellt1).
Beidseitige Befunde sind bei 82 % der Patienten relativ symmetrisch verteilt1).
Hautläsionen durchlaufen vier Stadien; die Pigmentierung im dritten Stadium neigt dazu, im Kindes- bis Jugendalter allmählich zu verblassen. Allerdings bleiben die Depigmentierung und atrophischen Veränderungen im vierten Stadium oft teilweise bis ins Erwachsenenalter bestehen. Extrakutane Komplikationen (Augen, Nerven, Zähne) heilen nicht spontan ab und erfordern eine regelmäßige fachärztliche Nachsorge.
Incontinentia pigmenti wird durch Mutationen im IKBKG-Gen (auch NEMO genannt) auf Xq28 verursacht. Die Deletion der Exons 4–10 macht etwa 90 % aller Mutationen aus6). Die restlichen sind auf Punktmutationen oder Exonduplikationen zurückzuführen.
Beispiele für neue Mutationen sind c.832C>T (p.Gln278*, Exon 6) und c.614_624dup (p.Val209Argfs*76, Exon 5)3) sowie c.723_724insCAGG (p.A242QfsX15, Exon 5)6).
Das Vorhandensein eines IKBKG-Pseudogens (IKBKGP1) erschwert Gentests3, 6).
Selbst bei derselben Mutation können die klinischen Erscheinungen innerhalb einer Familie stark variieren. Die Schiefe der X-Chromosom-Inaktivierung (Lyonisation) ist die Hauptursache für die phänotypische Vielfalt3). Wenn ein hoher Anteil der Zellen das mutierte X-Chromosom inaktiviert, können die Symptome mild sein.
IKBKG (NEMO) ist ein Bestandteil des IKK-Komplexes (NEMO, IKKα, IKKβ) und für die NF-κB-Aktivierung unerlässlich6). Ein NEMO-Mangel durch Mutation führt zum Verlust der NF-κB-Funktion und erhöht die Empfindlichkeit gegenüber TNF-α-induzierter Apoptose3, 6). Dies führt zu ausgedehnten Gewebeschäden in Haut, Nervensystem und Netzhaut.
Es handelt sich um einen X-chromosomal-dominanten Erbgang. Eine betroffene Mutter hat bei jeder Schwangerschaft ein Risiko von etwa 33 %, die Krankheit an ihre Töchter und 33 % an ihre Söhne weiterzugeben. Männer sind hemizygot, was in der Regel zum intrauterinen Tod führt, aber bei Mosaizismus können sie überleben1, 2). Das Verhältnis F:M beträgt etwa 37:1, mit einer deutlichen Häufung bei Frauen4).
Es werden die Kriterien von Landy & Donnai (1993) in der Revision von Minic et al. (2014) verwendet5). Die Verteilung von Haupt- und Nebenkriterien unterscheidet sich je nachdem, ob Verwandte mit IP vorhanden sind oder nicht.
Das Vorhandensein der typischen vierstufigen Hautveränderungen ist der Kern der Diagnose.
| Diagnosesituation | Hauptanforderungen |
|---|---|
| Mit Familienanamnese | Eine beliebige Stufe der typischen Hautveränderungen |
| Ohne Familienanamnese | Eine beliebige Stufe der typischen Hautveränderungen + extrakutane Befunde |
Die klinische Diagnose basiert auf dem Vorhandensein typischer Hautläsionen gemäß den revidierten Landy-&-Donnai-Kriterien5). Die definitive Diagnose erfolgt durch IKBKG-Gentest mittels GAP-PCR oder MLPA3, 6). Eosinophilie und Hautbiopsiebefunde werden ergänzend herangezogen. Zur Beurteilung ophthalmologischer Komplikationen sind die Fundusuntersuchung in Vollnarkose (EUA) und die Weitwinkel-FA wichtig1).
Es gibt keine kurative Therapie; die Grundlage ist ein multidisziplinäres Management entsprechend den Komplikationen.
Augenkomplikationen wirken sich direkt auf die Sehprognose aus, daher sind Früherkennung und frühzeitige Behandlung von größter Bedeutung.
Die panretinale Photokoagulation der peripheren avaskulären Netzhautareale ist die Standardbehandlung.
In der Serie von Rai et al. (2024) mit 18 Patienten (36 Augen) war bei 74 % der behandelten Augen eine einzige Lasersitzung ausreichend. Keines der mit Laser behandelten Augen entwickelte eine Netzhautablösung. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 6,9 Jahre1).
Bei Auftreten einer Netzhautablösung ist eine kombinierte Reparatur aus Vitrektomie + Skleraeindellung + Laser + Silikonöltamponade erforderlich1).
Der Off-Label-Einsatz nimmt zu, aber es gibt noch keine Vergleichsstudien mit Laser; derzeit gilt sie als experimentell1).
Regelmäßige augenärztliche Nachsorge ist der Schlüssel zur Sehprognose.
Die Laserphotokoagulation (PRP) ist die Standardbehandlung für periphere avaskuläre Netzhautareale und Neovaskularisationen. Laut Rai et al. (2024) reichte bei 74 % der behandelten Augen eine einzige Lasersitzung aus, und bei den lasertherapierten Augen trat keine Progression zur RD auf 1). Bei Auftreten einer RD sind Vitrektomie und Skleraeindellung erforderlich 1). Frühes Screening und regelmäßige Nachsorge sind der wichtigste Schlüssel zum Schutz des Sehvermögens.
Normalerweise wird der IKK-Komplex (NEMO, IKKα, IKKβ) durch entzündliche Zytokine wie TNF-α und IL-1 aktiviert 6). Der aktivierte IKK-Komplex phosphoryliert und degradiert IκB, sodass NF-κB in den Zellkern wandert und Zielgene exprimiert. NF-κB spielt eine zentrale Rolle bei Entzündung, Immunantwort und Apoptoseschutz 3).
IKBKG-Mutationen führen zu einem Fehlen oder einer Funktionsstörung von NEMO, sodass der IKK-Komplex nicht gebildet werden kann und die NF-κB-Aktivierung beeinträchtigt ist. Infolgedessen ist die Empfindlichkeit gegenüber TNF-α-induzierter Apoptose deutlich erhöht, was zu Schäden an Haut-, Nerven- und Netzhautzellen führt 3, 6).
Die durch NEMO-Mangel verursachte abnorme Entzündungsreaktion löst die folgende Kaskade aus.
In jeder Zelle ist es zufällig, welches der beiden X-Chromosomen inaktiviert wird. Bei IP werden jedoch Zellen mit dem mutierten X-Chromosom häufig durch Apoptose entfernt, und Zellen mit dem normalen X-Chromosom überleben bevorzugt (selektive X-Inaktivierung). Dieses Verhältnis variiert je nach Gewebe und Individuum, sodass dieselbe Mutation ein breites klinisches Spektrum aufweist 3).
Mit der Verbreitung der Next-Generation-Sequencing-Technologie schreitet die Identifizierung bisher übersehener neuer Mutationen voran. Chen et al. (2023) identifizierten eine Nonsense-Mutation in Exon 6 (c.832C>T) und eine Frameshift-Mutation in Exon 5 (c.614_624dup) 3), und Jiang et al. (2022) berichteten über eine Insertionsmutation in Exon 5 (c.723_724insCAGG) 6). Als Gegenmaßnahme zum Pseudogen (IKBKGP1) wird der Einsatz von Long-Read-Sequencing in Betracht gezogen.
Der Off-Label-Einsatz von Anti-VEGF-Injektionen (Bevacizumab, Ranibizumab usw.) nimmt zu 1). Direkte Vergleichsstudien mit Laser fehlen noch, und die Etablierung von Wirksamkeit und Sicherheit ist eine Herausforderung. Erkenntnisse aus der Frühgeborenenretinopathie (ROP) werden zunehmend auf IP extrapoliert.
Propranolol (0,25–0,5 mg/kg/6 Stunden), bekannt für seine hemmende Wirkung auf das Fortschreiten der ROP, wird hinsichtlich seiner Anwendbarkeit bei retinaler Neovaskularisation durch IP diskutiert 5). Da IP und ROP die periphere Netzhautischämie als gemeinsame pathologische Grundlage haben, könnte die Unterdrückung der VEGF-Produktion durch Betablocker therapeutisch wirken. Die klinische Evidenz ist derzeit begrenzt.
Die Serie von Rai et al. (2024) mit 18 Patienten (36 Augen) lieferte bisher relativ große ophthalmologische Langzeit-Follow-up-Daten 1). Die Wirksamkeit des Protokolls mit Screening mittels EUA + Weitwinkel-FA gefolgt von früher Laserintervention zeichnet sich ab. Zukünftig wird die Etablierung eines Standardprotokolls durch multizentrische prospektive Studien erwartet.
