Bệnh tăng sắc tố da

Những điểm chính cần biết

Bệnh tăng sắc tố da không liên tục là bệnh di truyền trội liên kết X do đột biến gen IKBKG, 97-98% bệnh nhân là nữ.
Tổn thương da thay đổi qua bốn giai đoạn, phân bố đặc trưng dọc theo đường Blaschko.
Biến chứng mắt xảy ra ở 35-77% bệnh nhân, với các dấu hiệu chính là tân mạch võng mạc, vùng vô mạch và bong võng mạc.
Các dấu hiệu võng mạc thường hai bên và tương đối đối xứng; chụp mạch huỳnh quang góc rộng hữu ích để phát hiện sớm.
Quang đông laser là điều trị tiêu chuẩn cho tân mạch võng mạc, và báo cáo không có tiến triển bong võng mạc ở mắt được điều trị.
Biến chứng ngoài da bao gồm mắt, hệ thần kinh trung ương (30-50%), răng (phổ biến nhất) và tóc.
Tầm soát mắt định kỳ sớm là cần thiết để cải thiện tiên lượng thị lực.

1. Bệnh tăng sắc tố da không liên tục là gì?

Bệnh tăng sắc tố da không liên tục (Incontinentia Pigmenti; IP) là bệnh di truyền trội liên kết X, còn gọi là hội chứng Bloch-Sulzberger. Đột biến gen IKBKG (Xq28) làm rối loạn con đường NF-κB, gây tổn thương đa cơ quan bao gồm da, mắt, hệ thần kinh trung ương, răng và tóc.

Tỷ lệ hiện mắc là 1 trên 50.000 ca sinh²⁾, hoặc khoảng 1 trên 40.000 trẻ sơ sinh⁴⁾, và tỷ lệ mới mắc được báo cáo là 0,7-1,2 trên 100.000 ca sinh⁵⁾. 97-98% bệnh nhân là nữ⁵⁾, và nam giới đồng hợp tử thường chết trong tử cung. Nam giới sinh ra thường liên quan đến khảm¹⁾. Số ca mới hàng năm trên thế giới ước tính khoảng 27,6 ca²⁾.

25-35% trường hợp có tính gia đình, số còn lại là lẻ tẻ do đột biến mới²⁾. Biểu hiện ngoài da xảy ra ở 70-80% bệnh nhân⁴⁾, biến chứng mắt khoảng 40% (56% khi đánh giá chi tiết bằng chụp mạch huỳnh quang góc rộng)^{1, 4)}, biến chứng thần kinh trung ương 30-50%⁴⁾, và bất thường răng là biến chứng phổ biến nhất⁴⁾.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Các triệu chứng thay đổi dần dần từ giai đoạn trẻ sơ sinh đến tuổi trưởng thành.

Mụn nước và phát ban da: Triệu chứng chủ quan đầu tiên, bắt đầu ngay sau khi sinh.
Lác mắt: Gặp ở 18-33% bệnh nhân, có thể là dấu hiệu của biến chứng mắt⁵⁾.
Giảm thị lực: Xảy ra khi bệnh võng mạc tiến triển hoặc bong võng mạc (RD).
Co giật và vấn đề phát triển: Do biến chứng hệ thần kinh trung ương.
Bất thường răng: Như dị dạng hoặc mất răng.
Rụng tóc và biến dạng móng: Biến chứng ở tóc và móng.

Dấu hiệu lâm sàng

Tổn thương da (4 giai đoạn)

Tổn thương da phân bố dọc theo các đường Blaschko (đường di chuyển của tế bào da trong quá trình phát triển phôi). Bốn giai đoạn có thể chồng lấn²⁾.

Giai đoạn 1: Giai đoạn mụn nước

Thời điểm: Bắt đầu khi sinh hoặc trong vòng 2 tuần đầu sau sinh, có thể kéo dài đến 18 tháng⁴⁾

Dấu hiệu: Xuất hiện phát ban dạng mụn nước ở tứ chi và thân mình.

Mô bệnh học: Thâm nhiễm bạch cầu ái toan (30-60%) kèm ²⁾

Giai đoạn 2: Giai đoạn sùi (mụn cóc)

Thời điểm: Vài tuần đến vài tháng sau sinh

Biểu hiện: Các tổn thương dạng mụn cóc (sùi) hình thành tại vị trí mụn nước.

Giai đoạn 3: Giai đoạn tăng sắc tố

Thời điểm: Giai đoạn trẻ nhỏ đến tuổi đi học

Biểu hiện: Đặc trưng bởi tăng sắc tố dạng xoắn hoặc đường thẳng. Xảy ra ở 98% bệnh nhân ²⁾.

Giai đoạn 4: Giai đoạn giảm sắc tố

Thời điểm: Tuổi dậy thì đến trưởng thành

Biểu hiện: Vùng tăng sắc tố trở nên giảm sắc tố và teo. Một phần tồn tại sau tuổi trưởng thành.

Tần suất biến chứng mắt và tổng quan biến chứng

Dưới đây là tần suất biến chứng ở từng cơ quan.

Vị trí biến chứng	Tần suất
Da (4 giai đoạn)	Hầu hết tất cả các trường hợp
Răng (loạn sản)	Biến chứng thường gặp nhất⁴⁾
Mắt	36–77%⁵⁾
Hệ thần kinh trung ương	28–66%⁵⁾

Chi tiết về các dấu hiệu ở mắt

Trong đánh giá nhãn khoa, 56% bệnh nhân có dấu hiệu võng mạc¹⁾.

Tân mạch võng mạc (RN): Xuất hiện trên nền vùng vô mạch ngoại vi. Một số trường hợp thoái triển tự nhiên đã được báo cáo, bao gồm thoái triển vào ngày thứ 116 và 140⁵⁾.
Vùng vô mạch võng mạc ngoại vi: Dấu hiệu quan trọng nhất được phát hiện trên chụp mạch huỳnh quang góc rộng.
Màng tăng sinh xơ mạch và thay đổi co kéo: Gặp trong các trường hợp tiến triển.
Bong võng mạc (RD): Biến chứng nặng nhất. Trong loạt nghiên cứu của Peng et al. tại Trung Quốc trên 122 mắt, RD xảy ra ở 27%¹⁾.
Lác: Ở những mắt có đĩa thị nhợt nhạt, thường kèm lác ngoài¹⁾.
Teo thị thần kinh: Gặp ở khoảng 4% bệnh nhân⁵⁾.

Các dấu hiệu hai mắt phân bố tương đối đối xứng ở 82% bệnh nhân¹⁾.

Q Các mụn nước và sắc tố da có tự khỏi không?

Tổn thương da trải qua bốn giai đoạn, và sắc tố ở giai đoạn thứ ba có xu hướng mờ dần trong thời thơ ấu đến tuổi thiếu niên. Tuy nhiên, sự mất sắc tố và thay đổi teo ở giai đoạn thứ tư thường tồn tại một phần sau tuổi trưởng thành. Các biến chứng ngoài da (mắt, thần kinh, răng) không tự cải thiện, do đó cần theo dõi định kỳ bởi chuyên gia.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Nền tảng Di truyền

Bệnh tế bào sắc tố không liên tục (incontinentia pigmenti) do đột biến gen IKBKG (còn gọi là NEMO) nằm trên Xq28. Mất đoạn exon 4-10 chiếm khoảng 90% tổng số đột biến ⁶⁾. Phần còn lại do các đột biến hiếm gặp như đột biến điểm hoặc nhân đôi exon.

Ví dụ về đột biến mới: c.832C>T (p.Gln278*, exon 6) và c.614_624dup (p.Val209Argfs*76, exon 5) ³⁾, và c.723_724insCAGG (p.A242QfsX15, exon 5) ⁶⁾.

Sự tồn tại của gen giả IKBKG (IKBKGP1) làm phức tạp việc xét nghiệm di truyền ^{3, 6)}.

Bất hoạt Nhiễm sắc thể X và Đa dạng Kiểu hình

Ngay cả với cùng một đột biến, biểu hiện lâm sàng có thể khác nhau đáng kể trong cùng một gia đình. Sự sai lệch trong bất hoạt nhiễm sắc thể X (hiệu ứng Lyon) là nguyên nhân chính của sự đa dạng kiểu hình ³⁾. Nếu tỷ lệ tế bào bất hoạt nhiễm sắc thể X đột biến cao, các triệu chứng sẽ nhẹ.

Rối loạn Con đường NF-κB

IKBKG (NEMO) là một yếu tố cấu thành của phức hợp IKK (NEMO, IKKα, IKKβ) và cần thiết cho sự hoạt hóa NF-κB ⁶⁾. Thiếu hụt NEMO do đột biến gây mất chức năng NF-κB và tăng nhạy cảm với quá trình apoptosis do TNF-α gây ra ^{3, 6)}. Điều này dẫn đến tổn thương mô rộng ở da, thần kinh và võng mạc.

Yếu tố Nguy cơ

Tiền sử gia đình: 25-35% có tiền sử gia đình ²⁾. Nếu mẹ mắc bệnh, nguy cơ con gái mắc bệnh trong mỗi lần mang thai là 33%.
Các trường hợp lẻ tẻ cũng phổ biến, do đó bệnh có thể xảy ra ngay cả khi không có tiền sử gia đình.

Q Hãy cho tôi biết về kiểu di truyền của bệnh tế bào sắc tố và ảnh hưởng đến nam giới.

Di truyền trội liên kết X; từ người mẹ bị bệnh, nguy cơ di truyền cho khoảng 33% con gái và 33% con trai trong mỗi lần mang thai. Nam giới đồng hợp tử thường chết trong tử cung, nhưng có thể sống sót nếu có khảm ^{1, 2)}. Tỷ lệ F:M khoảng 37:1, nghiêng rõ rệt về nữ giới ⁴⁾.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Tiêu chuẩn Chẩn đoán

Sử dụng tiêu chuẩn Landy & Donnai (1993) được Minic và cộng sự (2014) sửa đổi ⁵⁾. Sự phân bố các tiêu chuẩn chính và phụ khác nhau tùy theo có hay không có người thân mắc IP.

Sự hiện diện của các tổn thương da điển hình bốn giai đoạn là cốt lõi của chẩn đoán.

Tình trạng chẩn đoán	Yêu cầu chính
Có tiền sử gia đình	Bất kỳ một giai đoạn nào của tổn thương da điển hình
Không có tiền sử gia đình	Bất kỳ một giai đoạn nào của tổn thương da điển hình + biểu hiện ngoài da

Xét nghiệm

Xét nghiệm di truyền: GAP-PCR (phát hiện mất đoạn exon 4-10), MLPA (thay đổi số bản sao), giải trình tự toàn bộ exome ^{3, 6)}. Lưu ý ảnh hưởng của gen giả.
Xét nghiệm máu: Tăng bạch cầu ái toan (12-27%) là dấu hiệu đặc trưng⁵⁾.
Sinh thiết da: Xác nhận thâm nhiễm bạch cầu ái toan và mất sắc tố melanin (di chuyển melanin từ thượng bì xuống trung bì)^{2, 6)}.
Chụp mạch huỳnh quang góc rộng (FA): Cần thiết để phát hiện sớm vùng võng mạc vô mạch và tân mạch¹⁾. Có thể phát hiện tổn thương ngoại vi bị bỏ sót khi khám đáy mắt thông thường.
Đánh giá thần kinh: MRI não và đánh giá phát triển. Để xác nhận biến chứng thần kinh trung ương.
Đánh giá răng miệng: Xác nhận bất thường hình thái răng và mất răng.

Chẩn đoán phân biệt

Bệnh võng mạc trẻ sinh non (ROP)
Bệnh võng mạc dịch kính xuất tiết gia đình (FEVR)
Bệnh Eales
Nhiễm herpes bẩm sinh
Mụn mủ sơ sinh^{2, 3)}

Q Xét nghiệm nào chẩn đoán bệnh tăng sắc tố da? (Incontinentia Pigmenti)

Dựa trên tiêu chuẩn Landy & Donnai sửa đổi, chẩn đoán lâm sàng dựa trên sự hiện diện của tổn thương da điển hình⁵⁾. Để xác định, xét nghiệm gen IKBKG bằng GAP-PCR hoặc MLPA rất hữu ích^{3, 6)}. Tăng bạch cầu ái toan và kết quả sinh thiết da cũng được sử dụng hỗ trợ. Để đánh giá biến chứng mắt, khám đáy mắt dưới gây mê toàn thân (EUA) và FA góc rộng rất quan trọng¹⁾.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Không có phương pháp điều trị triệt để, và quản lý đa chuyên khoa theo từng biến chứng là cơ bản.

Điều trị Da

Chăm sóc tại chỗ: Phòng ngừa nhiễm trùng thứ phát trong giai đoạn phỏng nước là ưu tiên hàng đầu.
Corticosteroid tại chỗ: Dùng để giảm viêm²⁾.
Tacrolimus bôi ngoài da: Có thể sử dụng với mục đích điều hòa miễn dịch^{2, 3)}.
Hiện chưa có phương pháp điều trị đặc hiệu cho tình trạng tăng sắc tố hoặc mất sắc tố.

Điều trị Nhãn khoa

Vì biến chứng mắt ảnh hưởng trực tiếp đến tiên lượng thị lực, phát hiện sớm và điều trị sớm là vô cùng quan trọng.

Quang đông Laser (PRP)

Quang đông võng mạc toàn bộ vùng vô mạch ngoại vi là phương pháp điều trị tiêu chuẩn.

Trong loạt nghiên cứu của Rai và cộng sự (2024) trên 36 mắt của 18 bệnh nhân, 74% mắt được điều trị chỉ cần một lần laser. Không có mắt nào được điều trị bằng laser tiến triển thành bong võng mạc. Thời gian theo dõi trung bình là 6,9 năm¹⁾.

Đánh giá ban đầu bằng EUA (khám đáy mắt dưới gây mê toàn thân) + chụp mạch huỳnh quang góc rộng, và thực hiện laser ngay trong ngày hoặc sớm nếu cần¹⁾.

Phẫu thuật Dịch kính

Nếu xảy ra bong võng mạc, cần phẫu thuật kết hợp cắt dịch kính + độn củng mạc + laser + chèn dầu silicone¹⁾.

Liệu pháp Kháng VEGF

Việc sử dụng ngoài chỉ định đang gia tăng, nhưng chưa có nghiên cứu so sánh với laser, và hiện tại vẫn đang trong giai đoạn nghiên cứu¹⁾.

Quy trình Tầm soát Nhãn khoa

Theo dõi mắt định kỳ là chìa khóa cho tiên lượng thị lực.

Lịch trình khuyến nghị (Holmstrom): Ngay sau sinh → hàng tháng đến 4 tháng tuổi → 3 tháng một lần đến 1 tuổi → 6 tháng một lần đến 3 tuổi → sau đó mỗi năm một lần⁵⁾
Khuyến nghị của Rai và cộng sự: EUA đầu tiên + FA góc rộng → tái khám ngoại trú sau 3–6 tháng → FA/EUA sau 6–12 tháng → nếu ổn định, 6 tháng một lần + FA mỗi 1–2 năm¹⁾

Q Các biến chứng về mắt được điều trị như thế nào?

Điều trị tiêu chuẩn cho vùng vô mạch võng mạc ngoại vi và tân mạch là quang đông laser (PRP). Trong báo cáo của Rai và cộng sự (2024), 74% mắt được điều trị chỉ cần một lần laser, và không có tiến triển bong võng mạc ở những mắt được điều trị bằng laser¹⁾. Nếu bong võng mạc xảy ra, cần phẫu thuật cắt dịch kính và phẫu thuật độn củng mạc¹⁾. Tầm soát sớm và theo dõi định kỳ là chìa khóa bảo vệ thị lực.

6. Sinh lý bệnh và Cơ chế chi tiết

Con đường NF-κB và Phức hợp IKK

Bình thường, phức hợp IKK (NEMO, IKKα, IKKβ) được kích hoạt bởi các cytokine viêm như TNF-α và IL-1⁶⁾. Phức hợp IKK được kích hoạt sẽ phosphoryl hóa và phân hủy IκB, cho phép NF-κB di chuyển vào nhân và biểu hiện các gen đích. NF-κB đóng vai trò trung tâm trong viêm, đáp ứng miễn dịch và bảo vệ khỏi apoptosis³⁾.

Đột biến IKBKG gây thiếu hụt hoặc rối loạn chức năng NEMO dẫn đến không thể hình thành phức hợp IKK, làm suy giảm hoạt hóa NF-κB. Kết quả là, tính nhạy cảm với apoptosis do TNF-α gây ra tăng lên đáng kể, gây tổn thương tế bào da, thần kinh và võng mạc^{3, 6)}.

Cơ chế hình thành tổn thương võng mạc

Bất thường đáp ứng viêm do thiếu hụt NEMO gây ra chuỗi phản ứng sau.

Sản xuất eotaxin quá mức → Tăng bạch cầu ái toan (30–60%) ²⁾ → Xâm nhập mô
Enzyme phân giải protein và gốc oxy hoạt động từ bạch cầu ái toan → Tổn thương nội mô mạch máu
Tắc mạch máu võng mạc ngoại vi → Hình thành vùng vô mạch thiếu máu cục bộ
Tăng sản xuất VEGF → Tân mạch võng mạc
Tăng sinh xơ của tân mạch → Bong võng mạc co kéo

Bất hoạt nhiễm sắc thể X và đa dạng kiểu hình

Trong mỗi tế bào, việc bất hoạt một trong hai nhiễm sắc thể X là ngẫu nhiên. Tuy nhiên, trong IP, các tế bào mang nhiễm sắc thể X đột biến thường bị loại bỏ qua quá trình apoptosis, trong khi các tế bào có nhiễm sắc thể X bình thường sống sót ưu tiên (bất hoạt X lệch). Tỷ lệ này khác nhau giữa các mô và cá thể, dẫn đến phạm vi biểu hiện lâm sàng rộng ngay cả với cùng một đột biến ³⁾.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Xác định đột biến IKBKG mới và tiến bộ trong chẩn đoán di truyền

Với sự phổ biến của công nghệ giải trình tự thế hệ mới, việc xác định các đột biến mới trước đây bị bỏ sót đang tiến triển. Chen và cộng sự (2023) đã xác định đột biến vô nghĩa ở exon 6 (c.832C>T) và đột biến dịch khung ở exon 5 (c.614_624dup) ³⁾, và Jiang và cộng sự (2022) đã báo cáo đột biến chèn ở exon 5 (c.723_724insCAGG) ⁶⁾. Như một biện pháp đối phó với gen giả (IKBKGP1), việc ứng dụng giải trình tự đọc dài đang được xem xét.

Vị trí của liệu pháp kháng VEGF

Việc sử dụng tiêm kháng VEGF ngoài chỉ định (bevacizumab, ranibizumab, v.v.) đang gia tăng ¹⁾. Chưa có nghiên cứu so sánh trực tiếp với laser, và việc thiết lập hiệu quả và an toàn vẫn là thách thức. Các báo cáo ngoại suy phát hiện từ bệnh võng mạc trẻ sinh non (ROP) sang IP đang được tích lũy.

Khả năng ứng dụng Propranolol

Khả năng ứng dụng propranolol (0,25-0,5 mg/kg/6 giờ), được biết đến với tác dụng ức chế tiến triển ROP, đối với tân mạch võng mạc do IP đang được thảo luận ⁵⁾. Vì IP và ROP có chung cơ chế bệnh lý là thiếu máu cục bộ võng mạc ngoại vi, việc ức chế sản xuất VEGF bằng thuốc chẹn beta có thể có tác dụng điều trị. Bằng chứng lâm sàng hiện còn hạn chế.

Thiết lập bằng chứng cho FA góc rộng và điều trị laser

Loạt nghiên cứu của Rai và cộng sự (2024) trên 18 bệnh nhân và 36 mắt đã cung cấp dữ liệu theo dõi nhãn khoa dài hạn tương đối lớn cho đến nay ¹⁾. Hiệu quả của quy trình sàng lọc bằng EUA + FA góc rộng sau đó can thiệp laser sớm đang được chứng minh. Trong tương lai, việc thiết lập quy trình tiêu chuẩn thông qua các nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm được kỳ vọng.

8. Tài liệu tham khảo

Rai RS, Li AS, Ferrone PJ. Ophthalmologic Presentations of Incontinentia Pigmenti. J VitreoRetinal Dis. 2024;8(2):186-191.
Vaghani UP, Qadree アカントアメーバ角膜炎, Mehta S, et al. Bloch-Sulzberger Syndrome: A Rare X-Linked Dominant Genetic Disorder in a Newborn. Cureus. 2023;15(11):e48823.
Chen H, Ji X, Lai Y, et al. Novel IKBKG gene mutations in incontinentia pigmenti: report of two cases. Front Med. 2023;10:1303590.
Katakam BK, Gurram NR, Chintagunta S, Dhabal A. Incontinentia Pigmenti: A Series of Six Cases with Isolated Cutaneous Involvement. Indian Dermatol Online J. 2024;15:259-262.
Dwiyana RF, Banjarnahor ID, Diana IA, et al. Retinal Neovascularization in Two Patients with Incontinentia Pigmenti. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2022;15:803-808.
Jiang J, Zeng J, He Q, et al. NEMO Gene Mutations in Two Chinese Females with Incontinentia Pigmenti. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2022;15:815-821.