第1期：水疱期
时间：出生时或出生后2周内开始，可持续至18个月4)
所见：四肢和躯干出现水疱性皮疹。
组织学：伴有嗜酸性粒细胞浸润（30–60%）的2)
色素失禁症
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是色素失禁症？
Section titled “1. 什么是色素失禁症？”色素失禁症（Incontinentia Pigmenti; IP），也称为Bloch-Sulzberger综合征，是一种X连锁显性遗传病。IKBKG基因（Xq28）突变导致NF-κB通路受损，引起皮肤、眼、中枢神经系统、牙齿和毛发等多器官病变。
患病率报道为每50,000名出生儿中1例2)，或约每40,000名新生儿中1例4)，发病率为每100,000名出生儿0.71.2例5)。9798%的患者为女性5)，男性通常为X连锁显性纯合子，导致宫内死亡。存活的男性患者常涉及嵌合体1)。全球每年新发病例估计约27.6例2)。
2535%为家族性，其余为散发性新发突变2)。皮肤外表现发生于7080%的患者4)，眼部并发症约40%（使用广角FA详细评估时为56%）1, 4)，中枢神经系统并发症30~50%4)，牙齿异常是最常见的并发症4)。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”从婴幼儿期到成年期，症状会阶段性变化。
- 皮肤水疱/皮疹：出生后立即出现的第一个自觉症状。
- 斜视：18%～33%的患者出现，可能是眼部并发症的征兆5)。
- 视力下降：随着视网膜病变进展或视网膜脱离（RD）而发生。
- 抽搐/发育问题：由中枢神经系统并发症引起。
- 牙齿异常：形态异常、缺失等。
- 脱发/指甲变形：毛发和指甲的并发症。
皮肤病变（4期）
Section titled “皮肤病变（4期）”皮肤病变沿布拉什科线（胚胎发育期皮肤细胞的迁移路径）分布。4期可能重叠2)。
第2期：疣状期
时间：出生后数周至数月
表现：在水疱部位形成疣状病变。
第3期：色素沉着期
时间：婴儿期至学龄期
表现：特征性漩涡状和线状色素沉着。98%的患者出现2)。
第4期：色素减退期
时间：青春期至成年期
表现：色素沉着区域变为色素减退和萎缩性。部分持续至成年期。
眼部并发症的频率及并发症总体情况
Section titled “眼部并发症的频率及并发症总体情况”各器官并发症的频率如下所示。
| 受累部位 | 频率 |
|---|---|
| 皮肤（4期） | 几乎所有病例 |
| 牙齿（发育异常） | 最常见并发症4) |
| 眼部 | 36~77%5) |
| 中枢神经 | 28~66%5) |
眼部表现详情
Section titled “眼部表现详情”眼科评估显示56%的患者有视网膜表现1)。
- 视网膜新生血管（RN）：在周边无血管区背景下发生。有自发消退的报道，分别在116天和140天消退5)。
- 周边视网膜无血管区：广角FA检测到的最重要表现。
- 纤维增殖膜及牵拉性改变：见于进展期病例。
- 视网膜脱离（RD）：最严重的并发症。Peng等人的中国系列122眼中，27%发生RD1)。
- 斜视：伴有视盘苍白的眼睛常合并外斜视1)。
- 视神经萎缩：约4%的患者出现5)。
双眼表现相对对称，见于82%的患者1)。
Q
皮肤水疱和色素沉着会自然消退吗？
A
皮肤病变经历四个阶段。第三期的色素沉着在学龄期至青春期期间会逐渐变淡。但第四期的色素脱失和萎缩性变化在成年后往往部分残留。皮肤外并发症（眼、神经、牙齿）不会自然缓解，需要专业的定期随访。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”色素失禁症由位于Xq28的IKBKG基因（也称为NEMO）突变引起。外显子4-10的缺失约占所有突变的90% 6)。其余由点突变或外显子重复等少数突变导致。
新发突变的例子包括c.832C>T（p.Gln278*，外显子6）和c.614_624dup（p.Val209Argfs*76，外显子5）3)，以及c.723_724insCAGG（p.A242QfsX15，外显子5）6)。
IKBKG假基因（IKBKGP1）的存在使基因检测复杂化 3, 6)。
X染色体失活与表型多样性
Section titled “X染色体失活与表型多样性”即使突变相同，家族内临床表现也可能差异很大。X染色体失活（莱昂化）的偏移是表型多样性的主要原因 3)。如果突变X染色体失活的比例较高，症状可能较轻。
NF-κB通路障碍
Section titled “NF-κB通路障碍”IKBKG（NEMO）是IKK复合体（NEMO、IKKα、IKKβ）的组成因子，对NF-κB激活至关重要 6)。突变导致的NEMO缺失使NF-κB功能丧失，并增加对TNF-α诱导凋亡的敏感性 3, 6)。这导致皮肤、神经和视网膜的广泛组织损伤。
- 家族史：25-35%的病例有家族性 2)。如果母亲患病，每次怀孕女儿有33%的风险发病。
- 散发病例也很常见，因此即使没有家族史也可能发病。
Q
请说明色素失禁症的遗传模式及其对男性的影响。
A
该病为X连锁显性遗传。患病母亲每次怀孕，女儿约有33%的风险遗传该基因，儿子也约有33%的风险。男性通常为半合子，常导致宫内死亡，但如果存在嵌合体则可以存活1, 2)。女性与男性比例约为37:1，显著偏向女性4)。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”采用Minic等人（2014年）修订的Landy和Donnai标准（1993年）5)。根据患者是否有IP亲属，主要标准和次要标准的分配有所不同。
典型的四阶段皮肤病变的存在是诊断的核心。
| 诊断情况 | 主要要求 |
|---|---|
| 有家族史 | 典型皮肤病变的任何一个阶段 |
| 无家族史 | 典型皮肤病变的任何一个阶段加上皮肤外表现 |
- 基因检测：GAP-PCR（检测外显子4-10缺失）、MLPA（拷贝数变化）、全外显子组分析3, 6)。注意假基因的影响。
- 血液检查：嗜酸性粒细胞增多（12–27%）是特征性表现5)。
- 皮肤活检：确认嗜酸性粒细胞浸润和色素失禁（黑色素从表皮向真皮迁移）2, 6)。
- 广角荧光素眼底血管造影（FA）：对早期发现视网膜无血管区和新生血管至关重要1)。可检测常规眼底检查容易遗漏的周边病变。
- 神经学评估：脑MRI和发育评估。用于确认中枢神经系统并发症。
- 牙科评估：检查牙齿形态异常和缺失。
- 早产儿视网膜病变（ROP）
- 家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR）
- Eales病
- 先天性疱疹感染
- 新生儿脓疱病2, 3)
Q
哪些检查可以诊断色素失禁症？
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”尚无根治性治疗方法，基本策略是针对每种并发症进行多学科管理。
- 局部护理：水疱期预防继发感染是首要任务。
- 局部类固醇：用于减轻炎症2)。
- 外用他克莫司：可用于免疫调节2, 3)。
- 目前尚无针对色素沉着或脱失的特异性治疗方法。
眼科并发症直接关系到视力预后，因此早期发现和治疗至关重要。
激光光凝（PRP）
Section titled “激光光凝（PRP）”对周边视网膜无血管区进行全视网膜光凝是标准治疗。
Rai等人（2024）对18例患者（36只眼）的研究显示，74%的治疗眼仅需一次激光治疗。接受激光治疗的眼均未进展为RD。平均随访时间为6.9年1)。
如果发生RD，需要联合玻璃体切除术+巩膜扣带术+激光+硅油填充进行修复1)。
抗VEGF治疗
Section titled “抗VEGF治疗”超说明书使用正在增加，但与激光的比较研究尚缺乏，目前仍处于研究阶段1)。
眼科筛查方案
Section titled “眼科筛查方案”定期眼科随访是视力预后的关键。
- 推荐时间表（Holmstrom）：出生后立即→4个月前每月1次→1岁前每3个月1次→3岁前每6个月1次→之后每年1次5)
- Rai等人推荐：首次EUA+广角FA→3-6个月后门诊→6-12个月后FA/EUA→稳定后每6个月1次+每1-2年FA1)
Q
眼部并发症如何治疗？
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”NF-κB通路与IKK复合体
Section titled “NF-κB通路与IKK复合体”正常情况下，IKK复合体（NEMO、IKKα、IKKβ）被TNF-α和IL-1等炎症细胞因子激活6)。激活的IKK复合体磷酸化并降解IκB，使NF-κB进入细胞核表达靶基因。NF-κB在炎症、免疫应答和抗凋亡中发挥核心作用3)。
当IKBKG突变导致NEMO缺失或功能障碍时，IKK复合体无法形成，NF-κB激活受损。结果，对TNF-α诱导的凋亡敏感性显著增加，导致皮肤、神经和视网膜细胞损伤3, 6)。
视网膜病变的发生机制
Section titled “视网膜病变的发生机制”NEMO缺陷导致的炎症反应异常会引发以下连锁反应。
- eotaxin过度产生→嗜酸性粒细胞增多（30–60%）2)→组织浸润
- 嗜酸性粒细胞来源的蛋白分解酶和活性氧→血管内皮损伤
- 周边视网膜血管闭塞→缺血性无血管区形成
- VEGF产生增加→视网膜新生血管形成
- 新生血管的纤维增殖→牵拉性视网膜脱离
X染色体失活与表型多样性
Section titled “X染色体失活与表型多样性”在每个细胞中，两条X染色体中哪一条失活是随机的。但在IP中，携带突变X染色体的细胞常通过凋亡被清除，而携带正常X染色体的细胞优先存活（偏斜的X染色体失活）。这一比例因组织和个体而异，因此即使同一突变，临床表现也有很大差异3)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”新IKBKG突变的鉴定与基因诊断的进展
Section titled “新IKBKG突变的鉴定与基因诊断的进展”随着下一代测序技术的普及，以前被遗漏的新突变正在被鉴定。Chen等人（2023）鉴定了外显子6的无义突变（c.832C>T）和外显子5的移码突变（c.614_624dup）3)，Jiang等人（2022）报告了外显子5的插入突变（c.723_724insCAGG）6)。针对假基因（IKBKGP1），正在考虑应用长读长测序。
抗VEGF治疗的地位
Section titled “抗VEGF治疗的地位”超说明书使用抗VEGF注射（贝伐珠单抗、雷珠单抗等）正在增加1)。与激光的直接比较研究尚缺乏，有效性和安全性的确立仍是课题。将早产儿视网膜病变（ROP）的经验外推到IP的报告正在积累。
普萘洛尔的应用可能性
Section titled “普萘洛尔的应用可能性”已知可抑制ROP进展的普萘洛尔（0.25–0.5 mg/kg/6小时）在IP引起的视网膜新生血管中的应用可能性正在讨论中5)。由于IP和ROP共享周边视网膜缺血这一共同病理基础，β受体阻滞剂抑制VEGF产生可能具有治疗作用。目前临床证据有限。
广角FA与激光治疗的证据确立
Section titled “广角FA与激光治疗的证据确立”Rai等人（2024）的18例患者（36眼）系列研究提供了迄今为止规模较大的眼科长期随访数据1)。通过EUA+广角FA筛查后进行早期激光干预的方案显示出有效性。未来期待通过多中心前瞻性研究建立标准方案。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Rai RS, Li AS, Ferrone PJ. Ophthalmologic Presentations of Incontinentia Pigmenti. Journal of vitreoretinal diseases. 2024;8(2):186-191. doi:10.1177/24741264241227680. PMID:38465353; PMCID:PMC10924593.
- Vaghani UP, Qadree AK, Mehta S, et al. Bloch-Sulzberger Syndrome: A Rare X-Linked Dominant Genetic Disorder in a Newborn. Cureus. 2023;15(11):e48823. doi:10.7759/cureus.48823.
- Chen H, Ji X, Lai Y, Xie L, Wan C, Li L. Novel IKBKG gene mutations in incontinentia pigmenti: report of two cases. Frontiers in medicine. 2023;10:1303590. doi:10.3389/fmed.2023.1303590. PMID:38173938; PMCID:PMC10764103.
- Katakam BK, Gurram NRN, Chintagunta S, Dhabal A. Incontinentia Pigmenti: A Series of Six Cases with Isolated Cutaneous Involvement. Indian dermatology online journal. 2024;15(2):259-262. doi:10.4103/idoj.idoj_447_23. PMID:38550831; PMCID:PMC10969251.
- Dwiyana RF, Banjarnahor ID, Diana IA, Gondokaryono SP, Effendi RMRA, Feriza V. Retinal Neovascularization in Two Patients with Incontinentia Pigmenti. Clinical, cosmetic and investigational dermatology. 2022;15:803-808. doi:10.2147/CCID.S363179. PMID:35521560; PMCID:PMC9063803.
- Jiang J, Zeng J, He Q, Yang J, Wang S, Zhang Z.. NEMO Gene Mutations in Two Chinese Females with Incontinentia Pigmenti. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2022;15:815-821. doi:10.2147/ccid.s363683. PMID:35547601; PMCID:PMC9084220.