第1期：水皰期
時間：出生時或出生後2週內開始，可持續至18個月4)
所見：四肢和軀幹出現水皰性皮疹。
組織學：伴有嗜酸性球浸潤（30–60%）的2)
色素失調症
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 什麼是色素失調症？
Section titled “1. 什麼是色素失調症？”色素失調症（Incontinentia Pigmenti; IP），也稱為Bloch-Sulzberger症候群，是一種X染色體顯性遺傳疾病。IKBKG基因（Xq28）突變導致NF-κB路徑受損，引起皮膚、眼、中樞神經系統、牙齒和毛髮等多器官病變。
盛行率報導為每50,000名出生兒中1例2)，或約每40,000名新生兒中1例4)，發生率為每100,000名出生兒0.71.2例5)。9798%的患者為女性5)，男性通常為X染色體顯性純合子，導致子宮內死亡。存活的男性患者常涉及鑲嵌現象1)。全球每年新病例估計約27.6例2)。
2535%為家族性，其餘為散發性新突變2)。皮膚外表現發生於7080%的患者4)，眼部併發症約40%（使用廣角FA詳細評估時為56%）1, 4)，中樞神經系統併發症30~50%4)，牙齒異常是最常見的併發症4)。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”從嬰幼兒期到成年期，症狀會階段性變化。
- 皮膚水皰/皮疹：出生後立即出現的第一個自覺症狀。
- 斜視：18%～33%的患者出現，可能是眼部併發症的徵兆5)。
- 視力下降：隨著視網膜病變進展或視網膜剝離（RD）而發生。
- 抽搐/發育問題：由中樞神經系統併發症引起。
- 牙齒異常：形態異常、缺損等。
- 脫髮/指甲變形：毛髮和指甲的併發症。
皮膚病變（4期）
Section titled “皮膚病變（4期）”皮膚病變沿布拉什科線（胚胎發育期皮膚細胞的遷移路徑）分佈。4期可能重疊2)。
第2期：疣狀期
時間：出生後數週至數月
表現：在水疱部位形成疣狀病變。
第3期：色素沉著期
時間：嬰兒期至學齡期
表現：特徵性漩渦狀和線狀色素沉著。98%的患者出現2)。
第4期：色素減退期
時間：青春期至成年期
表現：色素沉著區域變為色素減退和萎縮性。部分持續至成年期。
眼部併發症的頻率及併發症整體情況
Section titled “眼部併發症的頻率及併發症整體情況”各器官併發症的頻率如下所示。
| 受累部位 | 頻率 |
|---|---|
| 皮膚（4期） | 幾乎所有病例 |
| 牙齒（發育異常） | 最常見併發症4) |
| 眼部 | 36~77%5) |
| 中樞神經 | 28~66%5) |
眼部表現詳細
Section titled “眼部表現詳細”眼科評估顯示56%的患者有視網膜表現1)。
- 視網膜新生血管（RN）：在周邊無血管區背景下發生。有自發消退的報告，分別在116天和140天消退5)。
- 周邊視網膜無血管區：廣角FA檢測到的最重要表現。
- 纖維增殖膜及牽引性變化：見於進展期病例。
- 視網膜剝離（RD）：最嚴重的併發症。Peng等人的中國系列122眼中，27%發生RD1)。
- 斜視：伴有視盤蒼白的眼睛常合併外斜視1)。
- 視神經萎縮：約4%的患者出現5)。
雙眼表現相對對稱，見於82%的患者1)。
Q
皮膚水泡和色素沉著會自然消退嗎？
A
皮膚病變經歷四個階段。第三期的色素沉著在學齡期至青春期期間會逐漸變淡。但第四期的色素脫失和萎縮性變化在成年後往往部分殘留。皮膚外併發症（眼、神經、牙齒）不會自然緩解，需要專業的定期追蹤。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”色素失調症由位於Xq28的IKBKG基因（也稱為NEMO）突變引起。外顯子4-10的缺失約佔所有突變的90% 6)。其餘由點突變或外顯子重複等少數突變導致。
新發突變的例子包括c.832C>T（p.Gln278*，外顯子6）和c.614_624dup（p.Val209Argfs*76，外顯子5）3)，以及c.723_724insCAGG（p.A242QfsX15，外顯子5）6)。
IKBKG偽基因（IKBKGP1）的存在使基因檢測複雜化 3, 6)。
X染色體不活化與表現型多樣性
Section titled “X染色體不活化與表現型多樣性”即使突變相同，家族內臨床表現也可能差異很大。X染色體不活化（萊昂化）的偏移是表現型多樣性的主要原因 3)。如果突變X染色體不活化的比例較高，症狀可能較輕。
NF-κB路徑障礙
Section titled “NF-κB路徑障礙”IKBKG（NEMO）是IKK複合體（NEMO、IKKα、IKKβ）的組成因子，對NF-κB活化至關重要 6)。突變導致的NEMO缺失使NF-κB功能喪失，並增加對TNF-α誘導凋亡的敏感性 3, 6)。這導致皮膚、神經和視網膜的廣泛組織損傷。
- 家族史：25-35%的病例有家族性 2)。如果母親患病，每次懷孕女兒有33%的風險發病。
- 散發病例也很常見，因此即使沒有家族史也可能發病。
Q
請說明色素失調症的遺傳模式及其對男性的影響。
A
此症為X染色體顯性遺傳。患病母親每次懷孕，女兒約有33%的風險遺傳該基因，兒子也約有33%的風險。男性通常為半合子，常導致子宮內死亡，但如果存在鑲嵌型則可以存活1, 2)。女性與男性比例約為37:1，顯著偏向女性4)。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”採用Minic等人（2014年）修訂的Landy和Donnai標準（1993年）5)。根據患者是否有IP親屬，主要標準和次要標準的分配有所不同。
典型的四階段皮膚病變的存在是診斷的核心。
| 診斷情況 | 主要要求 |
|---|---|
| 有家族史 | 典型皮膚病變的任何一個階段 |
| 無家族史 | 典型皮膚病變的任何一個階段加上皮膚外表現 |
- 基因檢測：GAP-PCR（檢測外顯子4-10缺失）、MLPA（拷貝數變化）、全外顯子組分析3, 6)。注意假基因的影響。
- 血液檢查：嗜酸性白血球增多（12–27%）是特徵性發現5)。
- 皮膚切片：確認嗜酸性白血球浸潤和黑色素失禁（黑色素從表皮移至真皮）2, 6)。
- 廣角螢光眼底血管攝影（FA）：對早期發現視網膜無血管區和新生血管不可或缺1)。可偵測常規眼底檢查容易遺漏的周邊病變。
- 神經學評估：腦部MRI和發展評估。確認中樞神經系統併發症。
- 牙科評估：檢查牙齒形態異常和缺損。
- 早產兒視網膜病變（ROP）
- 家族性滲出性玻璃體視網膜病變（FEVR）
- Eales病
- 先天性疱疹感染
- 新生兒膿皰症2, 3)
Q
哪些檢查可以診斷色素失調症？
A
根據修訂的Landy & Donnai標準，基於典型皮膚病變的存在進行臨床診斷5)。確診可透過GAP-PCR或MLPA進行IKBKG基因檢測3, 6)。嗜酸性白血球增多和皮膚切片結果也可作為輔助。眼科併發症的評估需要全身麻醉下的眼底檢查（EUA）和廣角FA1)。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”尚無根治性治療，基本策略是針對每種併發症進行多學科管理。
- 局部護理：水疱期預防二次感染為最優先。
- 局部類固醇：用於減輕發炎2)。
- 外用他克莫司：可用於免疫調節2, 3)。
- 目前尚無針對色素沉著或脫失的特異性治療方法。
眼科併發症直接影響視力預後，因此早期發現和治療至關重要。
雷射光凝固（PRP）
Section titled “雷射光凝固（PRP）”對周邊視網膜無血管區進行全視網膜光凝固是標準治療。
Rai等人（2024）對18位患者（36隻眼）的研究顯示，74%的治療眼僅需一次雷射療程。接受雷射治療的眼睛均未進展為RD。平均追蹤時間為6.9年1)。
- 初次EUA（全身麻醉下眼底檢查）+廣角FA進行評估，必要時當天或早期進行雷射治療1)。
若發生RD，需聯合玻璃體切除術+鞏膜扣帶術+雷射+矽油填充進行修復1)。
抗VEGF治療
Section titled “抗VEGF治療”仿單外使用正在增加，但與雷射的比較研究尚缺乏，目前仍處於研究階段1)。
眼科篩檢方案
Section titled “眼科篩檢方案”定期眼科追蹤是視力預後的關鍵。
- 建議時間表（Holmstrom）：出生後立即→4個月前每月1次→1歲前每3個月1次→3歲前每6個月1次→之後每年1次5)
- Rai等人建議：首次EUA+廣角FA→3-6個月後門診→6-12個月後FA/EUA→穩定後每6個月1次+每1-2年FA1)
Q
眼部併發症如何治療？
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”NF-κB路徑與IKK複合體
Section titled “NF-κB路徑與IKK複合體”正常情況下，IKK複合體（NEMO、IKKα、IKKβ）被TNF-α和IL-1等發炎細胞因子激活6)。激活的IKK複合體磷酸化並降解IκB，使NF-κB進入細胞核表現目標基因。NF-κB在發炎、免疫反應和抗凋亡中發揮核心作用3)。
當IKBKG突變導致NEMO缺失或功能障礙時，IKK複合體無法形成，NF-κB激活受損。結果，對TNF-α誘導的凋亡敏感性顯著增加，導致皮膚、神經和視網膜細胞損傷3, 6)。
視網膜病變的發生機制
Section titled “視網膜病變的發生機制”NEMO缺失導致的發炎反應異常會引發以下連鎖反應。
- eotaxin過度產生→嗜酸性白血球增多（30–60%）2)→組織浸潤
- 嗜酸性白血球來源的蛋白分解酶與活性氧→血管內皮損傷
- 周邊視網膜血管閉塞→缺血性無血管區形成
- VEGF產生增加→視網膜新生血管形成
- 新生血管的纖維增殖→牽引性視網膜剝離
X染色體不活化與表現型多樣性
Section titled “X染色體不活化與表現型多樣性”在每個細胞中，兩條X染色體中哪一條被不活化是隨機的。但在IP中，帶有突變X染色體的細胞常經由細胞凋亡被清除，而帶有正常X染色體的細胞優先存活（偏斜的X染色體不活化）。此比例因組織與個體而異，因此即使同一突變，臨床表現也有很大差異3)。
7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）
Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”新IKBKG突變的鑑定與基因診斷的進展
Section titled “新IKBKG突變的鑑定與基因診斷的進展”隨著次世代定序技術的普及，以前被遺漏的新突變正在被鑑定。Chen等人（2023）鑑定了外顯子6的無義突變（c.832C>T）和外顯子5的框架位移突變（c.614_624dup）3)，Jiang等人（2022）報告了外顯子5的插入突變（c.723_724insCAGG）6)。針對偽基因（IKBKGP1），正在考慮應用長讀取定序。
抗VEGF治療的角色
Section titled “抗VEGF治療的角色”仿單標示外使用抗VEGF注射（貝伐珠單抗、雷珠單抗等）正在增加1)。與雷射的直接比較研究仍缺乏，有效性和安全性的確立仍是課題。將早產兒視網膜病變（ROP）的經驗外推到IP的報告正在累積。
普萘洛爾的應用可能性
Section titled “普萘洛爾的應用可能性”已知可抑制ROP進展的普萘洛爾（0.25–0.5 mg/kg/6小時）在IP引起的視網膜新生血管中的應用可能性正在討論中5)。由於IP和ROP共享周邊視網膜缺血這一共同病理基礎，β受體阻斷劑抑制VEGF產生可能具有治療作用。目前臨床證據有限。
廣角FA與雷射治療的證據確立
Section titled “廣角FA與雷射治療的證據確立”Rai等人（2024）的18例患者（36眼）系列研究提供了迄今為止規模較大的眼科長期追蹤數據1)。通過EUA+廣角FA篩查後進行早期雷射介入的方案顯示出有效性。未來期待通過多中心前瞻性研究建立標準方案。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Rai RS, Li AS, Ferrone PJ. Ophthalmologic Presentations of Incontinentia Pigmenti. J VitreoRetinal Dis. 2024;8(2):186-191.
- Vaghani UP, Qadree アカントアメーバ角膜炎, Mehta S, et al. Bloch-Sulzberger Syndrome: A Rare X-Linked Dominant Genetic Disorder in a Newborn. Cureus. 2023;15(11):e48823.
- Chen H, Ji X, Lai Y, et al. Novel IKBKG gene mutations in incontinentia pigmenti: report of two cases. Front Med. 2023;10:1303590.
- Katakam BK, Gurram NR, Chintagunta S, Dhabal A. Incontinentia Pigmenti: A Series of Six Cases with Isolated Cutaneous Involvement. Indian Dermatol Online J. 2024;15:259-262.
- Dwiyana RF, Banjarnahor ID, Diana IA, et al. Retinal Neovascularization in Two Patients with Incontinentia Pigmenti. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2022;15:803-808.
- Jiang J, Zeng J, He Q, et al. NEMO Gene Mutations in Two Chinese Females with Incontinentia Pigmenti. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2022;15:815-821.