المرحلة الأولى: مرحلة البثور
التوقيت: تبدأ عند الولادة أو خلال أول أسبوعين بعد الولادة، وقد تستمر حتى 18 شهرًا4)
النتائج: ظهور طفح بثري على الأطراف والجذع.
الصورة النسيجية: تسلل اليوزينيات (30-60%) مع 2)
مرض التصبغ الجلدي
نظرة سريعة على النقاط الرئيسية
Section titled “نظرة سريعة على النقاط الرئيسية”1. ما هو التهاب الجلد الصباغي؟
Section titled “1. ما هو التهاب الجلد الصباغي؟”التهاب الجلد الصباغي (Incontinentia Pigmenti; IP) هو مرض وراثي سائد مرتبط بالكروموسوم X يُعرف أيضًا بمتلازمة بلوخ-سولتسبيرغر. تؤدي طفرة جين IKBKG (Xq28) إلى تعطيل مسار NF-κB، مما يسبب آفات في أعضاء متعددة بما في ذلك الجلد والعين والجهاز العصبي المركزي والأسنان والشعر.
يبلغ معدل الانتشار حالة واحدة لكل 50,000 ولادة2)، أو حوالي واحد لكل 40,000 مولود جديد4)، ويُقدر معدل الإصابة بـ 0.7-1.2 حالة لكل 100,000 ولادة5). 97-98% من المرضى إناث5)، وعادةً ما يموت الذكور متماثلي الزيجوت داخل الرحم. غالبًا ما يرتبط الذكور المولودون بالفسيفساء1). يُقدر عدد الحالات الجديدة سنويًا في العالم بحوالي 27.6 حالة2).
25-35% من الحالات عائلية، والباقي حالات متفرقة ناتجة عن طفرات جديدة2). تحدث المظاهر خارج الجلد لدى 70-80% من المرضى4)، والمضاعفات العينية حوالي 40% (56% عند التقييم التفصيلي بتصوير الأوعية الفلوريسيني واسع الزاوية)1, 4)، والمضاعفات العصبية المركزية 30-50%4)، وتعتبر تشوهات الأسنان أكثر المضاعفات شيوعًا4).
2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية
Section titled “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”الأعراض الذاتية
Section titled “الأعراض الذاتية”تتغير الأعراض تدريجيًا من الطفولة المبكرة إلى مرحلة البلوغ.
- بثور وطفح جلدي: أول الأعراض الذاتية التي تبدأ بعد الولادة مباشرة.
- الحول: يُلاحظ في 18-33% من المرضى، وقد يكون علامة على مضاعفات العين5).
- انخفاض الرؤية: يحدث مع تقدم مرض الشبكية أو انفصال الشبكية (RD).
- نوبات تشنجية ومشاكل في النمو: بسبب مضاعفات الجهاز العصبي المركزي.
- تشوهات الأسنان: مثل التشوهات الشكلية أو فقدان الأسنان.
- تساقط الشعر وتشوه الأظافر: مضاعفات تصيب الشعر والأظافر.
النتائج السريرية
Section titled “النتائج السريرية”آفات الجلد (4 مراحل)
Section titled “آفات الجلد (4 مراحل)”تتوزع آفات الجلد على طول خطوط بلاشكو (مسارات هجرة خلايا الجلد أثناء التطور الجنيني). قد تتداخل المراحل الأربع2).
المرحلة الثانية: مرحلة الثآليل
التوقيت: من أسابيع إلى أشهر بعد الولادة
الملاحظات: تتشكل آفات ثؤلولية في مواقع البثور.
المرحلة الثالثة: مرحلة التصبغ
التوقيت: مرحلة الرضاعة إلى سن المدرسة
الملاحظات: يتميز بتصبغ حلزوني أو خطي. يحدث في 98% من المرضى 2).
المرحلة الرابعة: مرحلة إزالة التصبغ
التوقيت: مرحلة المراهقة إلى البلوغ
الملاحظات: تصبح مناطق التصبغ ناقصة التصبغ وضامرة. تبقى جزئيًا بعد البلوغ.
تكرار المضاعفات العينية ونظرة عامة على المضاعفات
Section titled “تكرار المضاعفات العينية ونظرة عامة على المضاعفات”فيما يلي تكرار المضاعفات في كل عضو.
| موقع المضاعفة | التكرار |
|---|---|
| الجلد (4 مراحل) | جميع الحالات تقريبًا |
| الأسنان (تشوه) | المضاعفات الأكثر شيوعًا4) |
| العين | 36–77%5) |
| الجهاز العصبي المركزي | 28–66%5) |
تفاصيل الفحوصات العينية
Section titled “تفاصيل الفحوصات العينية”في التقييم العيني، يُلاحظ وجود تغيرات في الشبكية لدى 56% من المرضى1).
- الأوعية الدموية الشبكية الجديدة (RN): تنشأ على خلفية مناطق لاوعائية محيطية. تم الإبلاغ عن حالات تراجع تلقائي، بما في ذلك حالات تراجع في اليوم 116 واليوم 1405).
- مناطق لاوعائية محيطية في الشبكية: أهم علامة يتم اكتشافها بواسطة تصوير الأوعية الفلوريسيني واسع الزاوية.
- الأغشية الليفية الوعائية المتكاثرة والتغيرات الجرية: تُلاحظ في الحالات المتقدمة.
- انفصال الشبكية (RD): أخطر المضاعفات. في سلسلة Peng et al. الصينية المكونة من 122 عينًا، حدث انفصال الشبكية في 27% من الحالات1).
- الحول: في العيون المصاحبة بشحوب القرص البصري، يكثر الحول الخارجي1).
- ضمور العصب البصري: يُلاحظ في حوالي 4% من المرضى5).
تكون التغيرات ثنائية العينين متناظرة نسبيًا في 82% من المرضى1).
Q
هل تلتئم البثور الجلدية والتصبغات تلقائيًا؟
A
تتغير الآفات الجلدية عبر أربع مراحل، ويميل التصبغ في المرحلة الثالثة إلى التلاشي تدريجيًا خلال مرحلة الطفولة والمراهقة. ومع ذلك، غالبًا ما يبقى نقص التصبغ والتغيرات الضامرة في المرحلة الرابعة جزئيًا بعد البلوغ. لا تتحسن المضاعفات خارج الجلد (العينية والعصبية والأسنان) تلقائيًا، لذا فإن المتابعة الدورية المتخصصة ضرورية.
3. الأسباب وعوامل الخطر
Section titled “3. الأسباب وعوامل الخطر”الخلفية الوراثية
Section titled “الخلفية الوراثية”يحدث مرض التصبغ الشبكي بسبب طفرات في جين IKBKG (المعروف أيضًا باسم NEMO) الموجود على Xq28. يشكل حذف الإكسونات 4-10 حوالي 90% من جميع الطفرات 6). والباقي ناتج عن طفرات نادرة مثل الطفرات النقطية أو تضاعف الإكسونات.
من أمثلة الطفرات الجديدة: c.832C>T (p.Gln278*، الإكسون 6) و c.614_624dup (p.Val209Argfs*76، الإكسون 5) 3)، و c.723_724insCAGG (p.A242QfsX15، الإكسون 5) 6).
وجود الجين الكاذب IKBKG (IKBKGP1) يعقد الاختبارات الجينية 3, 6).
تعطيل الكروموسوم X وتنوع النمط الظاهري
Section titled “تعطيل الكروموسوم X وتنوع النمط الظاهري”حتى مع نفس الطفرة، يمكن أن تختلف الصورة السريرية بشكل كبير داخل الأسرة. يعتبر الانحراف في تعطيل الكروموسوم X (تأثير ليون) السبب الرئيسي لتنوع النمط الظاهري 3). إذا كانت نسبة الخلايا التي يتم فيها تعطيل الكروموسوم X المتحور عالية، تصبح الأعراض خفيفة.
اضطراب مسار NF-κB
Section titled “اضطراب مسار NF-κB”IKBKG (NEMO) هو عامل مكون لمركب IKK (NEMO و IKKα و IKKβ)، وهو ضروري لتفعيل NF-κB 6). يؤدي نقص NEMO الناتج عن الطفرة إلى فقدان وظيفة NF-κB وزيادة الحساسية لموت الخلايا المبرمج المحفز بـ TNF-α 3, 6). وهذا يؤدي إلى تلف واسع النطاق في الجلد والأعصاب والشبكية.
عوامل الخطر
Section titled “عوامل الخطر”- التاريخ العائلي: 25-35% لديهم إصابة عائلية 2). إذا كانت الأم مصابة، فإن خطر إصابة الابنة في كل حمل هو 33%.
- الحالات المتفرقة شائعة أيضًا، لذا يمكن أن يحدث المرض حتى بدون تاريخ عائلي.
Q
أخبرني عن نمط وراثة التهاب الجلد الصباغي وتأثيره على الذكور.
A
إنها وراثة سائدة مرتبطة بـ X، ومن الأم المصابة هناك خطر انتقال المرض إلى حوالي 33% من البنات و33% من الأبناء في كل حمل. الذكور متماثلون الزيجوت عادةً ما يموتون داخل الرحم، لكن يمكنهم البقاء على قيد الحياة في حالة الفسيفساء 1, 2). نسبة الإناث إلى الذكور حوالي 37:1، مع غلبة واضحة للإناث 4).
4. التشخيص وطرق الفحص
Section titled “4. التشخيص وطرق الفحص”معايير التشخيص
Section titled “معايير التشخيص”تُستخدم معايير Landy & Donnai (1993) المعدلة بواسطة Minic وآخرين (2014) 5). يختلف توزيع المعايير الكبرى والصغرى حسب وجود أقارب مصابين بـ IP من عدمه.
وجود الآفات الجلدية النمطية ذات المراحل الأربع هو جوهر التشخيص.
| حالة التشخيص | المتطلبات الرئيسية |
|---|---|
| تاريخ عائلي موجود | أي مرحلة من الآفات الجلدية النمطية |
| لا تاريخ عائلي | أي مرحلة من الآفات الجلدية النمطية + مظاهر خارج الجلد |
الفحوصات
Section titled “الفحوصات”- الفحص الجيني: GAP-PCR (كشف حذف الإكسونات 4-10)، MLPA (تغيرات عدد النسخ)، تحليل الإكسوم الكامل 3, 6). يجب مراعاة تأثير الجينات الكاذبة.
- اختبار الدم: زيادة الحمضات (12-27%) هي علامة مميزة5).
- خزعة الجلد: تأكيد تسلل الحمضات وفقدان الميلانين (انتقال الميلانين من البشرة إلى الأدمة)2, 6).
- تصوير الأوعية بالفلوريسين واسع الزاوية (FA): ضروري للكشف المبكر عن مناطق الشبكية اللاوعائية والأوعية الدموية الجديدة1). يمكنه اكتشاف الآفات المحيطية التي يتم تجاهلها في فحص العين العادي.
- التقييم العصبي: التصوير بالرنين المغناطيسي للدماغ وتقييم النمو. لتأكيد المضاعفات العصبية المركزية.
- التقييم السني: تأكيد التشوهات السنية وفقدان الأسنان.
التشخيص التفريقي
Section titled “التشخيص التفريقي”- اعتلال الشبكية عند الخدج (ROP)
- اعتلال الشبكية الزجاجي النضحي العائلي (FEVR)
- مرض إيلز
- عدوى الهربس الخلقية
- الفقاع الوليدي2, 3)
Q
ما هي الاختبارات التي تشخص مرض التصبغ الجلدي؟
A
بناءً على معايير لاندي ودوناي المنقحة، يتم التشخيص السريري بوجود آفات جلدية نموذجية5). للتأكيد، يكون اختبار جين IKBKG باستخدام GAP-PCR أو MLPA مفيدًا3, 6). كما تستخدم زيادة الحمضات ونتائج خزعة الجلد كمساعدات. لتقييم مضاعفات العين، يكون فحص العين تحت التخدير العام (EUA) وتصوير الأوعية بالفلوريسين واسع الزاوية مهمين1).
5. العلاج القياسي
Section titled “5. العلاج القياسي”لا يوجد علاج جذري، والإدارة متعددة التخصصات حسب المضاعفات هي الأساس.
علاج الجلد
Section titled “علاج الجلد”- العناية الموضعية: الوقاية من العدوى الثانوية في مرحلة الفقاعات هي الأولوية القصوى.
- الستيرويدات الموضعية: تستخدم لتخفيف الالتهاب2).
- تطبيق تاكروليموس موضعياً: يمكن استخدامه لتعديل المناعة2, 3).
- لا يوجد علاج محدد لفرط التصبغ أو نقص التصبغ حتى الآن.
العلاج العيني
Section titled “العلاج العيني”نظراً لأن المضاعفات العينية تؤثر بشكل مباشر على prognosis البصر، فإن الكشف المبكر والعلاج المبكر أمران في غاية الأهمية.
التخثير الضوئي بالليزر (PRP)
Section titled “التخثير الضوئي بالليزر (PRP)”التخثير الضوئي الشبكي الشامل للمنطقة المحيطية الخالية من الأوعية الدموية هو العلاج القياسي.
في سلسلة Rai وآخرون (2024) على 36 عيناً لـ 18 مريضاً، كانت جلسة ليزر واحدة كافية لـ 74% من العيون المعالجة. لم تتطور أي حالة من العيون المعالجة بالليزر إلى انفصال الشبكية. متوسط فترة المتابعة كان 6.9 سنوات1).
- يتم التقييم أولاً بواسطة فحص قاع العين تحت التخدير العام (EUA) وتصوير الأوعية بالفلوريسئين واسع الزاوية (FA)، ويتم إجراء الليزر في نفس اليوم أو مبكراً حسب الحاجة1).
جراحة الزجاجية
Section titled “جراحة الزجاجية”في حالة حدوث انفصال الشبكية، يلزم إجراء جراحة زجاجية مع ربط الصلبة والليزر وحشو زيت السيليكون1).
العلاج بمضاد VEGF
Section titled “العلاج بمضاد VEGF”يزداد الاستخدام خارج التسمية، لكن لا توجد دراسات مقارنة مع الليزر حتى الآن، ويظل في مرحلة البحث حالياً1).
بروتوكول فحص العيون
Section titled “بروتوكول فحص العيون”المتابعة الدورية للعيون هي مفتاح الحفاظ على الرؤية.
- الجدول الزمني الموصى به (Holmstrom): مباشرة بعد الولادة → شهريًا حتى عمر 4 أشهر → كل 3 أشهر حتى عمر سنة → كل 6 أشهر حتى عمر 3 سنوات → سنويًا بعد ذلك5)
- توصية Rai وآخرون: أول فحص تحت التخدير + تصوير الأوعية بالفلوريسين بزاوية واسعة → زيارة خارجية بعد 3-6 أشهر → تصوير الأوعية بالفلوريسين/فحص تحت التخدير بعد 6-12 شهرًا → إذا كان مستقرًا، كل 6 أشهر + تصوير الأوعية بالفلوريسين كل 1-2 سنة1)
Q
كيف يتم علاج مضاعفات العين؟
A
العلاج القياسي للأوعية الدموية الجديدة والمناطق اللاوعائية الطرفية هو التخثير الضوئي بالليزر (PRP). في تقرير Rai وآخرون (2024)، كانت جلسة ليزر واحدة كافية لـ 74% من العيون المعالجة، ولم يحدث أي تقدم لانفصال الشبكية في العيون المعالجة بالليزر1). في حالة حدوث انفصال الشبكية، يلزم إجراء استئصال الزجاجية وجراحة الانبعاج الصلبي1). الفحص المبكر والمتابعة الدورية هما المفتاح لحماية الرؤية.
6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية
Section titled “6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية”مسار NF-κB ومعقد IKK
Section titled “مسار NF-κB ومعقد IKK”في الحالة الطبيعية، يتم تنشيط معقد IKK (NEMO، IKKα، IKKβ) بواسطة السيتوكينات الالتهابية مثل TNF-α وIL-16). يقوم معقد IKK المنشط بفسفرة IκB وتحلله، مما يسمح لـ NF-κB بالانتقال إلى النواة والتعبير عن الجينات المستهدفة. يلعب NF-κB دورًا محوريًا في الالتهاب والاستجابة المناعية والحماية من الاستماتة3).
عند حدوث طفرة في IKBKG، يؤدي نقص أو خلل وظيفي في NEMO إلى عدم تكوين معقد IKK، مما يعيق تنشيط NF-κB. ونتيجة لذلك، تزداد الحساسية للاستماتة المحرضة بـ TNF-α بشكل كبير، مما يؤدي إلى تلف خلايا الجلد والأعصاب والشبكية3, 6).
آلية حدوث آفات الشبكية
Section titled “آلية حدوث آفات الشبكية”يؤدي الشذوذ في الاستجابة الالتهابية الناتج عن نقص NEMO إلى السلسلة التالية.
- فرط إنتاج الإيوتاكسين → زيادة الحمضات (30-60%) 2) → تسلل الأنسجة
- الإنزيمات المحللة للبروتين والأكسجين النشط المشتقان من الحمضات → تلف بطانة الأوعية الدموية
- انسداد الأوعية الدموية في الشبكية المحيطية → تكوين مناطق لاوعائية إقفارية
- زيادة إنتاج VEGF → تكوين أوعية شبكية جديدة
- تكاثر ليفي للأوعية الجديدة → انفصال الشبكية الجري
تعطيل الكروموسوم X وتنوع النمط الظاهري
Section titled “تعطيل الكروموسوم X وتنوع النمط الظاهري”في كل خلية، يكون تعطيل أحد الكروموسومين X عشوائيًا. ومع ذلك، في IP، غالبًا ما يتم إزالة الخلايا التي تحمل الكروموسوم X المتحور عن طريق الاستماتة، بينما تبقى الخلايا ذات الكروموسوم X الطبيعي preferentially (تعطيل X منحاز). تختلف هذه النسبة بين الأنسجة والأفراد، مما يؤدي إلى نطاق واسع من الصور السريرية حتى مع نفس الطفرة 3).
7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير في مرحلة البحث)
Section titled “7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير في مرحلة البحث)”تحديد طفرات IKBKG الجديدة والتقدم في التشخيص الجيني
Section titled “تحديد طفرات IKBKG الجديدة والتقدم في التشخيص الجيني”مع انتشار تقنيات التسلسل من الجيل التالي، يتقدم تحديد الطفرات الجديدة التي كانت مفقودة سابقًا. حدد Chen وآخرون (2023) طفرة غير منطقية في الإكسون 6 (c.832C>T) وطفرة إزاحة الإطار في الإكسون 5 (c.614_624dup) 3)، وأبلغ Jiang وآخرون (2022) عن طفرة إدراج في الإكسون 5 (c.723_724insCAGG) 6). كإجراء ضد الجين الكاذب (IKBKGP1)، يتم النظر في تطبيق التسلسل طويل القراءة.
تحديد موقع العلاج المضاد لـ VEGF
Section titled “تحديد موقع العلاج المضاد لـ VEGF”يزداد استخدام حقن مضادات VEGF خارج التسمية (بيفاسيزوماب، رانيبيزوماب، إلخ) 1). لا توجد حتى الآن دراسات مقارنة مباشرة مع الليزر، ويظل إثبات الفعالية والسلامة تحديًا. تتراكم التقارير التي تستنتج نتائج اعتلال الشبكية الخداجي (ROP) إلى IP.
إمكانية تطبيق البروبرانولول
Section titled “إمكانية تطبيق البروبرانولول”يتم مناقشة إمكانية تطبيق البروبرانولول (0.25-0.5 ملغم/كغم/6 ساعات)، المعروف بتأثيره في تثبيط تقدم اعتلال الشبكية عند الأطفال الخدج (ROP)، على الأوعية الدموية الشبكية الجديدة الناتجة عن التهاب الشبكية الصباغي (IP) 5). نظرًا لأن IP وROP يشتركان في نقص تروية الشبكية المحيطية كأساس مرضي مشترك، فقد يكون تثبيط إنتاج VEGF بواسطة حاصرات بيتا فعالاً علاجيًا. الأدلة السريرية محدودة حاليًا.
تحديد الأدلة لتصوير الأوعية بالفلوريسين واسع الزاوية والعلاج بالليزر
Section titled “تحديد الأدلة لتصوير الأوعية بالفلوريسين واسع الزاوية والعلاج بالليزر”قدمت سلسلة Rai وآخرون (2024) المكونة من 18 مريضًا و36 عينًا بيانات متابعة عينية طويلة الأمد كبيرة نسبيًا حتى الآن 1). يتم إظهار فعالية بروتوكول الفحص باستخدام التخدير في غرفة الطوارئ (EUA) وتصوير الأوعية بالفلوريسين واسع الزاوية متبوعًا بالتدخل المبكر بالليزر. من المتوقع في المستقبل إنشاء بروتوكول قياسي من خلال دراسات مستقبلية متعددة المراكز.
8. المراجع
Section titled “8. المراجع”- Rai RS, Li AS, Ferrone PJ. Ophthalmologic Presentations of Incontinentia Pigmenti. J VitreoRetinal Dis. 2024;8(2):186-191.
- Vaghani UP, Qadree アカントアメーバ角膜炎, Mehta S, et al. Bloch-Sulzberger Syndrome: A Rare X-Linked Dominant Genetic Disorder in a Newborn. Cureus. 2023;15(11):e48823.
- Chen H, Ji X, Lai Y, et al. Novel IKBKG gene mutations in incontinentia pigmenti: report of two cases. Front Med. 2023;10:1303590.
- Katakam BK, Gurram NR, Chintagunta S, Dhabal A. Incontinentia Pigmenti: A Series of Six Cases with Isolated Cutaneous Involvement. Indian Dermatol Online J. 2024;15:259-262.
- Dwiyana RF, Banjarnahor ID, Diana IA, et al. Retinal Neovascularization in Two Patients with Incontinentia Pigmenti. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2022;15:803-808.
- Jiang J, Zeng J, He Q, et al. NEMO Gene Mutations in Two Chinese Females with Incontinentia Pigmenti. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2022;15:815-821.