L’incontinentia pigmenti (IP), également appelée syndrome de Bloch-Sulzberger, est une maladie génétique liée à l’X dominante. La mutation du gène IKBKG (Xq28) perturbe la voie NF-κB, entraînant des lésions dans de multiples organes : peau, yeux, système nerveux central, dents et cheveux.
La prévalence est de 1 pour 50 000 naissances 2), ou d’environ 1 pour 40 000 nouveau-nés 4), avec une incidence rapportée de 0,7 à 1,2 pour 100 000 naissances 5). 97 à 98 % des patients sont des femmes 5) ; les hommes sont généralement homozygotes pour la mutation liée à l’X dominante et meurent in utero. Les hommes nés vivants présentent souvent un mosaïcisme 1). Le nombre annuel de nouveaux cas dans le monde est estimé à environ 27,6 2).
25 à 35 % des cas sont familiaux, les autres sont sporadiques dus à de nouvelles mutations 2). Les manifestations extra-cutanées surviennent dans 70 à 80 % des cas 4), les complications oculaires dans environ 40 % (56 % avec une évaluation détaillée par angiographie grand angle) 1, 4), les complications du système nerveux central dans 30 à 50 % 4), et les anomalies dentaires sont les complications les plus fréquentes 4).
Les symptômes évoluent progressivement de la petite enfance à l’âge adulte.
Les lésions cutanées suivent les lignes de Blaschko (trajets de migration des cellules cutanées au cours du développement embryonnaire). Les quatre stades peuvent se chevaucher2).
Stade 1 : Stade vésiculeux
Période : débute à la naissance ou dans les deux premières semaines de vie, peut persister jusqu’à 18 mois4)
Signes : apparition d’éruptions vésiculeuses sur les membres et le tronc.
Histologie : Infiltration éosinophile (30-60 %) avec 2)
Stade 2 : Stade verruqueux
Période : De quelques semaines à quelques mois après la naissance
Signes : Formation de lésions verruqueuses aux sites des vésicules.
Stade 3 : Stade de pigmentation
Période : Petite enfance à âge scolaire
Signes : Pigmentation en tourbillons et linéaire caractéristique. Survient chez 98 % des patients2).
Stade 4 : Stade de dépigmentation
Période : Adolescence à âge adulte
Signes : Les zones de pigmentation deviennent dépigmentées et atrophiques. Persistent partiellement après l’âge adulte.
La fréquence des complications dans chaque organe est présentée ci-dessous.
| Site de complication | Fréquence |
|---|---|
| Peau (4 stades) | Presque tous les cas |
| Dentaire (dysplasie) | Complication la plus fréquente4) |
| Ophtalmologique | 36 à 77 %5) |
| Système nerveux central | 28 à 66 %5) |
Lors de l’évaluation ophtalmologique, des signes rétiniens sont observés chez 56 % des patients1).
Les signes bilatéraux sont relativement symétriques chez 82 % des patients1).
Les lésions cutanées évoluent en quatre stades ; la pigmentation du troisième stade a tendance à s’estomper progressivement de l’enfance à l’adolescence. Cependant, la dépigmentation et les modifications atrophiques du quatrième stade persistent souvent partiellement à l’âge adulte. Les complications extra-cutanées (oculaires, neurologiques, dentaires) ne se résolvent pas spontanément, nécessitant un suivi spécialisé régulier.
L’incontinentia pigmenti est causée par des mutations du gène IKBKG (également appelé NEMO) situé en Xq28. La délétion des exons 4 à 10 représente environ 90 % de toutes les mutations6). Les autres sont dues à des mutations ponctuelles ou à des duplications d’exons.
Des exemples de nouvelles mutations incluent c.832C>T (p.Gln278*, exon 6) et c.614_624dup (p.Val209Argfs*76, exon 5)3), ainsi que c.723_724insCAGG (p.A242QfsX15, exon 5)6).
La présence d’un pseudogène IKBKG (IKBKGP1) complique les tests génétiques3, 6).
Même avec la même mutation, les manifestations cliniques peuvent varier considérablement au sein d’une famille. Le biais d’inactivation du chromosome X (lyonisation) est la principale cause de la diversité phénotypique3). Si une proportion élevée de cellules inactive le chromosome X muté, les symptômes peuvent être légers.
IKBKG (NEMO) est un composant du complexe IKK (NEMO, IKKα, IKKβ) et est essentiel à l’activation de NF-κB6). La déficience en NEMO due à une mutation entraîne une perte de fonction de NF-κB et augmente la sensibilité à l’apoptose induite par le TNF-α3, 6). Cela conduit à des lésions tissulaires étendues dans la peau, le système nerveux et la rétine.
Il s’agit d’une hérédité dominante liée à l’X. Une mère atteinte a un risque de transmettre la maladie à environ 33 % de ses filles et 33 % de ses fils à chaque grossesse. Les hommes étant hémizygotes, cela entraîne généralement une mort in utero, mais ils peuvent survivre en cas de mosaïcisme1, 2). Le ratio F:H est d’environ 37:1, avec une prédominance marquée chez les femmes4).
Les critères de Landy & Donnai (1993) révisés par Minic et al. (2014) sont utilisés5). La répartition des critères majeurs et mineurs diffère selon qu’il existe ou non des apparentés atteints d’IP.
La présence des lésions cutanées typiques en quatre stades est au cœur du diagnostic.
| Situation diagnostique | Principales exigences |
|---|---|
| Avec antécédents familiaux | Un stade quelconque des lésions cutanées typiques |
| Sans antécédents familiaux | Un stade quelconque des lésions cutanées typiques + manifestations extra-cutanées |
Le diagnostic clinique repose sur la présence de lésions cutanées typiques selon les critères révisés de Landy & Donnai5). Le diagnostic de certitude repose sur le test génétique IKBKG par GAP-PCR ou MLPA3, 6). L’éosinophilie et les résultats de la biopsie cutanée sont également utilisés comme aides. L’examen du fond d’œil sous anesthésie générale (EUA) et l’angiographie grand angle sont importants pour évaluer les complications ophtalmiques1).
Il n’existe pas de traitement curatif ; la prise en charge multidisciplinaire en fonction des complications est la base.
Les complications ophtalmologiques étant directement liées au pronostic visuel, un diagnostic et un traitement précoces sont essentiels.
La photocoagulation panrétinienne des zones avasculaires rétiniennes périphériques est le traitement standard.
Dans la série de Rai et al. (2024) portant sur 18 patients (36 yeux), 74 % des yeux traités ont nécessité une seule séance de laser. Aucun œil traité par laser n’a évolué vers un décollement de rétine. Le suivi moyen était de 6,9 ans1).
En cas de décollement de rétine, une réparation combinant vitrectomie + cerclage scléral + laser + tamponnement à l’huile de silicone est nécessaire1).
L’utilisation hors AMM est en augmentation, mais aucune étude comparative avec le laser n’est encore disponible ; elle est actuellement considérée comme expérimentale1).
Un suivi ophtalmologique régulier est la clé du pronostic visuel.
La photocoagulation au laser (PRP) est le traitement standard pour les zones avasculaires rétiniennes périphériques et les néovaisseaux. Selon Rai et al. (2024), 74 % des yeux traités ont nécessité une seule séance de laser, et aucune progression vers un DR n’a été observée dans les yeux traités par laser 1). En cas de DR, une vitrectomie et un cerclage scléral sont nécessaires 1). Un dépistage précoce et un suivi régulier sont les clés pour préserver la vision.
Normalement, le complexe IKK (NEMO, IKKα, IKKβ) est activé par des cytokines inflammatoires telles que le TNF-α et l’IL-1 6). Le complexe IKK activé phosphoryle et dégrade IκB, permettant à NF-κB de migrer dans le noyau et d’exprimer des gènes cibles. NF-κB joue un rôle central dans l’inflammation, la réponse immunitaire et la protection contre l’apoptose 3).
Les mutations IKBKG entraînent une absence ou un dysfonctionnement de NEMO, empêchant la formation du complexe IKK et altérant l’activation de NF-κB. En conséquence, la sensibilité à l’apoptose induite par le TNF-α est considérablement augmentée, endommageant les cellules de la peau, des nerfs et de la rétine 3, 6).
L’anomalie de la réponse inflammatoire due à un déficit en NEMO déclenche la cascade suivante.
Dans chaque cellule, lequel des deux chromosomes X est inactivé est aléatoire. Cependant, dans l’IP, les cellules portant le chromosome X muté sont souvent éliminées par apoptose, et les cellules avec le chromosome X normal survivent préférentiellement (inactivation biaisée du chromosome X). Ce ratio varie selon les tissus et les individus, ce qui explique la grande variabilité clinique pour une même mutation 3).
Avec la généralisation des technologies de séquençage de nouvelle génération, l’identification de nouvelles mutations jusqu’alors négligées progresse. Chen et al. (2023) ont identifié une mutation non-sens dans l’exon 6 (c.832C>T) et une mutation de décalage du cadre de lecture dans l’exon 5 (c.614_624dup) 3), et Jiang et al. (2022) ont rapporté une mutation d’insertion dans l’exon 5 (c.723_724insCAGG) 6). L’application du séquençage long-read est envisagée pour contourner le pseudogène (IKBKGP1).
L’utilisation hors AMM d’injections anti-VEGF (bévacizumab, ranibizumab, etc.) est en augmentation 1). Il n’existe pas encore d’étude comparative directe avec le laser, et l’établissement de l’efficacité et de la sécurité reste un défi. Les données de la rétinopathie du prématuré (ROP) sont de plus en plus extrapolées à l’IP.
Le propranolol (0,25 à 0,5 mg/kg/6 heures), connu pour son effet inhibiteur sur la progression de la ROP, est discuté pour son potentiel d’application dans la néovascularisation rétinienne due à l’IP 5). Comme l’IP et la ROP partagent l’ischémie rétinienne périphérique comme base pathologique commune, la suppression de la production de VEGF par les bêta-bloquants pourrait avoir un effet thérapeutique. Les preuves cliniques sont actuellement limitées.
La série de Rai et al. (2024) portant sur 18 patients (36 yeux) a fourni des données de suivi ophtalmologique à long terme relativement importantes à ce jour 1). L’efficacité du protocole de dépistage par EUA + angiographie à large champ suivi d’une intervention laser précoce est en train d’être démontrée. À l’avenir, l’établissement d’un protocole standard par des études prospectives multicentriques est attendu.
