Evre 1: Büllöz evre
Zaman: Doğumda veya doğumdan sonraki 2 hafta içinde başlar ve 18 aya kadar sürebilir4)
Bulgular: Ekstremitelerde ve gövdede büllöz döküntü görülür.
Histoloji: 2) ile birlikte eozinofil infiltrasyonu (%30-60)
İnkontinensiya Pigmenti
Bir Bakışta Önemli Noktalar
Section titled “Bir Bakışta Önemli Noktalar”1. İnkontinensiya Pigmenti Nedir?
Section titled “1. İnkontinensiya Pigmenti Nedir?”İnkontinensiya pigmenti (IP), Bloch-Sulzberger sendromu olarak da bilinen X’e bağlı dominant kalıtılan bir hastalıktır. IKBKG genindeki (Xq28) mutasyon NF-κB yolunu bozarak deri, göz, merkezi sinir sistemi, dişler ve saç gibi çoklu organlarda lezyonlara yol açar.
Prevalansı 50.000 doğumda 1 2) veya yaklaşık 40.000 yenidoğanda 1 4) olarak bildirilmiş olup, insidansı 100.000 doğumda 0,7-1,2 olarak rapor edilmiştir 5). Hastaların %97-98’i kadındır 5) ve erkekler genellikle X’e bağlı dominant homozigot olarak intrauterin ölüme uğrar. Doğan erkek hastalarda sıklıkla mozaisizm rol oynar 1). Dünyada yıllık yeni vaka sayısının yaklaşık 27,6 olduğu tahmin edilmektedir 2).
%25-35’i ailesel, geri kalanı sporadik yeni mutasyonlardır 2). Deri dışı bulgular tüm vakaların %70-80’inde görülür 4), göz komplikasyonları yaklaşık %40 (geniş açılı FA ile detaylı değerlendirmede %56) 1, 4), merkezi sinir sistemi komplikasyonları %30-50 4) ve diş anomalileri en sık görülen komplikasyondur 4).
2. Ana belirtiler ve klinik bulgular
Section titled “2. Ana belirtiler ve klinik bulgular”Subjektif belirtiler
Section titled “Subjektif belirtiler”Belirtiler bebeklikten yetişkinliğe kadar aşamalı olarak değişir.
- Deride su toplaması ve döküntü: Doğumdan hemen sonra başlayan ilk subjektif belirti.
- Şaşılık: Hastaların %18-33’ünde görülür ve göz komplikasyonlarının bir işareti olabilir5).
- Görme azalması: Retina lezyonlarının ilerlemesi veya retina dekolmanı (RD) ile birlikte ortaya çıkar.
- Nöbetler ve gelişimsel sorunlar: Merkezi sinir sistemi komplikasyonlarına bağlı.
- Diş anormallikleri: Şekil bozukluğu veya eksiklik gibi.
- Saç dökülmesi ve tırnak deformitesi: Saç ve tırnak komplikasyonları.
Klinik bulgular
Section titled “Klinik bulgular”Deri lezyonları (4 evre)
Section titled “Deri lezyonları (4 evre)”Deri lezyonları Blaschko çizgileri (embriyonik gelişim sırasında deri hücrelerinin göç yolları) boyunca dağılır. Dört evre örtüşebilir2).
Evre 2: Verrüköz evre
Zaman: Doğumdan sonraki birkaç hafta ila birkaç ay
Bulgular: Bül bölgelerinde siğil benzeri (verrüköz) lezyonlar oluşur.
Evre 3: Pigmentasyon evresi
Zaman: Bebeklik ve çocukluk dönemi
Bulgular: Sarmal ve çizgisel hiperpigmentasyon karakteristiktir. Hastaların %98’inde görülür 2).
Evre 4: Depigmentasyon evresi
Zaman: Ergenlik ve erişkinlik dönemi
Bulgular: Hiperpigmente alanlar depigmente ve atrofik hale gelir. Bir kısmı erişkinlikte de kalıcıdır.
Göz komplikasyonlarının sıklığı ve genel komplikasyon tablosu
Section titled “Göz komplikasyonlarının sıklığı ve genel komplikasyon tablosu”Her organdaki komplikasyon sıklığı aşağıda gösterilmiştir.
| Komplikasyon bölgesi | Sıklık |
|---|---|
| Deri (4 evre) | Hemen hemen tüm vakalar |
| Diş hekimliği (malformasyon) | En sık görülen komplikasyon4) |
| Göz | %36–775) |
| Merkezi sinir sistemi | %28–665) |
Göz bulgularının detayları
Section titled “Göz bulgularının detayları”Oftalmolojik değerlendirmede hastaların %56’sında retina bulguları saptanır1).
- Retinal neovaskülarizasyon (RN): Periferik avasküler alanlar zemininde gelişir. Kendiliğinden gerileme vakaları bildirilmiştir; 116 ve 140. günlerde gerileme örnekleri vardır5).
- Periferik retinal avasküler alanlar: Geniş açılı FA ile tespit edilen en önemli bulgu.
- Fibrovasküler proliferatif membran ve traksiyonel değişiklikler: İlerlemiş vakalarda görülür.
- Retina dekolmanı (RD): En ciddi komplikasyon. Peng ve ark.‘nın Çin serisinde 122 gözün %27’sinde RD gelişmiştir1).
- Şaşılık: Optik disk solukluğu olan gözlerde dışa şaşılık daha sık görülür1).
- Optik atrofi: Hastaların yaklaşık %4’ünde görülür5).
Bilateral bulgular hastaların %82’sinde nispeten simetriktir1).
Q
Derideki kabarcıklar ve pigmentasyon kendiliğinden geçer mi?
A
Deri lezyonları dört aşamadan geçer ve üçüncü aşamadaki pigmentasyon çocukluktan ergenliğe kadar kademeli olarak solar. Ancak dördüncü aşamadaki depigmentasyon ve atrofik değişiklikler sıklıkla yetişkinlikte kısmen kalır. Deri dışı komplikasyonlar (göz, sinir, diş) kendiliğinden düzelmez, bu nedenle uzman düzenli takibi gereklidir.
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”Genetik Arka Plan
Section titled “Genetik Arka Plan”İnkontinensiya pigmenti, Xq28’de bulunan IKBKG genindeki (NEMO olarak da adlandırılır) mutasyonlardan kaynaklanır. Ekson 4-10 delesyonları tüm mutasyonların yaklaşık %90’ını oluşturur6). Geri kalanı nokta mutasyonları veya ekson duplikasyonları gibi nadir mutasyonlardan kaynaklanır.
Yeni mutasyon örnekleri arasında c.832C>T (p.Gln278*, ekson 6) ve c.614_624dup (p.Val209Argfs*76, ekson 5)3) ve c.723_724insCAGG (p.A242QfsX15, ekson 5)6) rapor edilmiştir.
IKBKG psödogeninin (IKBKGP1) varlığı genetik testi karmaşık hale getirir3, 6).
X Kromozomu İnaktivasyonu ve Fenotipik Çeşitlilik
Section titled “X Kromozomu İnaktivasyonu ve Fenotipik Çeşitlilik”Aynı mutasyonla bile aile içinde klinik tablo büyük ölçüde farklılık gösterebilir. X kromozomu inaktivasyonundaki (liyonizasyon) sapma, fenotipik çeşitliliğin ana nedenidir3). Mutant X kromozomunun inaktive edildiği hücrelerin oranı yüksekse, semptomlar hafif olur.
NF-κB Yolunun Bozulması
Section titled “NF-κB Yolunun Bozulması”IKBKG (NEMO), IKK kompleksinin (NEMO, IKKα, IKKβ) bir bileşenidir ve NF-κB aktivasyonu için gereklidir6). Mutasyon kaynaklı NEMO eksikliği, NF-κB fonksiyon kaybına ve TNF-α kaynaklı apoptoza duyarlılığın artmasına yol açar3, 6). Bu, deri, sinir ve retinada yaygın doku hasarına neden olur.
Risk Faktörleri
Section titled “Risk Faktörleri”- Aile öyküsü: %25-35 oranında ailesel vakalar görülür2). Anne etkilenmişse, her gebelikte kız çocuğunun etkilenme riski %33’tür.
- Sporadik vakalar da yaygındır, bu nedenle aile öyküsü olmasa bile hastalık ortaya çıkabilir.
Q
İnkontinensiya pigmentinin kalıtım modelini ve erkekler üzerindeki etkisini açıklar mısınız?
A
X’e bağlı dominant kalıtım gösterir; etkilenen anneden her gebelikte kızların yaklaşık %33’üne ve oğulların yaklaşık %33’üne geçme riski vardır. Erkekler homozigot oldukları için genellikle intrauterin ölümle sonuçlanır, ancak mozaisizm varsa yaşayabilirler1, 2). K:E oranı yaklaşık 37:1 olup kadınlarda belirgin bir baskınlık vardır4).
4. Tanı ve Test Yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve Test Yöntemleri”Tanı Kriterleri
Section titled “Tanı Kriterleri”Landy & Donnai (1993) kriterlerinin Minic ve ark. (2014) tarafından revize edilmiş hali kullanılır5). IP’li hastanın yakın akrabasının olup olmamasına göre majör ve minör kriterlerin dağılımı farklılık gösterir.
Tipik dört aşamalı deri lezyonlarının varlığı tanının temelini oluşturur.
| Tanı Durumu | Ana Gereklilikler |
|---|---|
| Aile öyküsü var | Tipik deri lezyonlarının herhangi bir evresi |
| Aile öyküsü yok | Tipik deri lezyonlarının herhangi bir evresi + deri dışı bulgular |
Testler
Section titled “Testler”- Genetik test: GAP-PCR (ekzon 4-10 delesyon tespiti), MLPA (kopya sayısı değişiklikleri), tüm ekzom dizileme3, 6). Psödogen etkisine dikkat edilmelidir.
- Kan testi: Eozinofili (%12-27) karakteristik bir bulgudur5).
- Deri biyopsisi: Eozinofil infiltrasyonu ve melanin inkontinansı (melaninin epidermisten dermise geçişi) doğrulanır2, 6).
- Geniş açılı floresein anjiyografi (FA): Retinal avasküler alanların ve neovaskülarizasyonun erken tespiti için gereklidir1). Normal göz muayenesinde gözden kaçan periferik lezyonları tespit edebilir.
- Nörolojik değerlendirme: Beyin MRG ve gelişimsel değerlendirme. Santral sinir sistemi komplikasyonlarının doğrulanması.
- Diş değerlendirmesi: Diş şekil anormallikleri ve eksikliklerinin doğrulanması.
Ayırıcı tanı
Section titled “Ayırıcı tanı”- Prematüre retinopatisi (ROP)
- Ailesel eksüdatif vitreoretinopati (FEVR)
- Eales hastalığı
- Konjenital herpes enfeksiyonu
- Neonatal püstüloz2, 3)
Q
İnkontinensiya pigmenti hangi testlerle teşhis edilir?
A
Revize Landy & Donnai kriterlerine göre tipik deri lezyonlarının varlığı ile klinik olarak teşhis edilir5). Kesin tanı için GAP-PCR veya MLPA ile IKBKG gen testi faydalıdır3, 6). Eozinofili ve deri biyopsi bulguları da yardımcı olarak kullanılır. Oküler komplikasyonların değerlendirilmesinde genel anestezi altında göz muayenesi (EUA) ve geniş açılı FA önemlidir1).
5. Standart tedavi yöntemleri
Section titled “5. Standart tedavi yöntemleri”Kesin bir tedavi yoktur ve temel yaklaşım, komplikasyonlara yönelik multidisipliner yönetimdir.
Cilt Tedavisi
Section titled “Cilt Tedavisi”- Lokal bakım: Bül döneminde sekonder enfeksiyonun önlenmesi önceliklidir.
- Topikal steroid: Enflamasyonu azaltmak için kullanılır2).
- Topikal takrolimus: İmmün modülasyon amacıyla kullanılabilir2, 3).
- Hiperpigmentasyon veya depigmentasyon için şu anda spesifik bir tedavi mevcut değildir.
Oftalmik Tedavi
Section titled “Oftalmik Tedavi”Oftalmik komplikasyonlar görme prognozunu doğrudan etkilediğinden erken tanı ve tedavi çok önemlidir.
Lazer Fotokoagülasyon (PRP)
Section titled “Lazer Fotokoagülasyon (PRP)”Periferik avasküler retina alanına panretinal fotokoagülasyon standart tedavidir.
Rai ve ark. (2024) tarafından 18 hastada 36 gözden oluşan seride, tedavi edilen gözlerin %74’ü tek bir lazer seansı ile yeterli oldu. Lazer tedavisi gören gözlerde RD’ye ilerleme olmadı. Ortalama takip süresi 6.9 yıldı1).
- İlk değerlendirme EUA (genel anestezi altında fundus muayenesi) + geniş açılı FA ile yapılır ve gerektiğinde aynı gün veya erken dönemde lazer uygulanır1).
Vitrektomi
Section titled “Vitrektomi”RD geliştiğinde, vitrektomi + skleral çökertme + lazer + silikon yağı tamponadı kombinasyonu ile onarım gerekir1).
Anti-VEGF Tedavisi
Section titled “Anti-VEGF Tedavisi”Endikasyon dışı kullanımı artmaktadır, ancak lazerle karşılaştırmalı çalışma henüz yoktur ve şu anda araştırma aşamasındadır1).
Oftalmolojik Tarama Protokolü
Section titled “Oftalmolojik Tarama Protokolü”Düzenli oftalmolojik takip, görme prognozunun anahtarıdır.
- Önerilen takvim (Holmstrom): Doğumdan hemen sonra → 4 aylık olana kadar ayda bir → 1 yaşına kadar 3 ayda bir → 3 yaşına kadar 6 ayda bir → sonrasında yılda bir5)
- Rai ve ark. önerisi: İlk EUA + geniş açılı FA → 3-6 ay sonra poliklinik → 6-12 ay sonra FA/EUA → stabil ise 6 ayda bir + 1-2 yılda bir FA1)
Q
Göz komplikasyonları nasıl tedavi edilir?
A
Periferik retinal avasküler alanlar ve neovaskülarizasyon için lazer fotokoagülasyon (PRP) standart tedavidir. Rai ve ark. (2024) raporunda, tedavi edilen gözlerin %74’ü tek bir lazer seansı ile yeterli olmuş ve lazer tedavisi gören gözlerde RD ilerlemesi sıfır olarak bildirilmiştir1). RD geliştiğinde vitrektomi ve skleral çökertme (buckling) gereklidir1). Erken tarama ve düzenli takip, görmeyi korumanın en önemli anahtarıdır.
6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması”NF-κB Yolağı ve IKK Kompleksi
Section titled “NF-κB Yolağı ve IKK Kompleksi”Normalde IKK kompleksi (NEMO, IKKα ve IKKβ), TNF-α ve IL-1 gibi inflamatuar sitokinlerin uyarısıyla aktive olur6). Aktive IKK kompleksi, IκB’yi fosforile edip parçalar ve NF-κB çekirdeğe geçerek hedef genleri ifade eder. NF-κB, inflamasyon, immün yanıt ve apoptozdan korunmada merkezi bir rol oynar3).
IKBKG mutasyonu, NEMO’nun kaybına veya işlev bozukluğuna yol açar; IKK kompleksi oluşamaz ve NF-κB aktivasyonu bozulur. Sonuç olarak, TNF-α ile indüklenen apoptoza duyarlılık belirgin şekilde artar ve deri, sinir ve retina hücreleri hasar görür3, 6).
Retina Lezyonlarının Oluşum Mekanizması
Section titled “Retina Lezyonlarının Oluşum Mekanizması”NEMO eksikliğine bağlı anormal inflamatuar yanıt aşağıdaki zinciri tetikler.
- Aşırı eotaksin üretimi → Eozinofili (%30-60) 2) → Doku infiltrasyonu
- Eozinofil kaynaklı proteolitik enzimler ve reaktif oksijen türleri → Vasküler endotel hasarı
- Periferik retinal damar tıkanıklığı → İskemik avasküler alan oluşumu
- VEGF üretiminde artış → Retinal neovaskülarizasyon
- Neovasküler fibrotik proliferasyon → Traksiyonel retina dekolmanı
X kromozomu inaktivasyonu ve fenotipik çeşitlilik
Section titled “X kromozomu inaktivasyonu ve fenotipik çeşitlilik”Her hücrede iki X kromozomundan hangisinin inaktive edileceği rastgeledir. Ancak IP’de mutant X kromozomuna sahip hücreler sıklıkla apoptoz ile elimine edilir ve normal X kromozomuna sahip hücreler tercihen hayatta kalır (çarpık X inaktivasyonu). Bu oran dokuya ve bireye göre değişir, bu nedenle aynı mutasyonla bile klinik tablo geniş bir yelpaze gösterir 3).
7. Güncel araştırmalar ve gelecek perspektifleri (araştırma aşamasındaki raporlar)
Section titled “7. Güncel araştırmalar ve gelecek perspektifleri (araştırma aşamasındaki raporlar)”Yeni IKBKG mutasyonlarının tanımlanması ve genetik tanıdaki ilerlemeler
Section titled “Yeni IKBKG mutasyonlarının tanımlanması ve genetik tanıdaki ilerlemeler”Yeni nesil dizileme teknolojisinin yaygınlaşmasıyla, daha önce gözden kaçan yeni mutasyonların tanımlanması ilerlemektedir. Chen ve ark. (2023) ekzon 6’da bir anlamsız mutasyon (c.832C>T) ve ekzon 5’te bir çerçeve kayması mutasyonu (c.614_624dup) tanımlamış 3), Jiang ve ark. (2022) ise ekzon 5’te bir insersiyon mutasyonu (c.723_724insCAGG) bildirmiştir 6). Yalancı gene (IKBKGP1) karşı bir önlem olarak uzun okuma dizilemesinin (long-read sequencing) uygulanması değerlendirilmektedir.
Anti-VEGF tedavisinin yeri
Section titled “Anti-VEGF tedavisinin yeri”Endikasyon dışı anti-VEGF enjeksiyonlarının (bevasizumab, ranibizumab vb.) kullanımı artmaktadır 1). Lazerle doğrudan karşılaştırmalı çalışmalar henüz mevcut değildir ve etkinlik-güvenilirlik kanıtlanması gereken konulardır. Prematüre retinopatisi (ROP) bulgularının IP’ye ekstrapolasyonuna dair raporlar birikmektedir.
Propranololün Uygulanabilirliği
Section titled “Propranololün Uygulanabilirliği”ROP ilerlemesini baskıladığı bilinen propranololün (0.25-0.5 mg/kg/6 saat), IP’ye bağlı retinal neovaskülarizasyonda uygulanabilirliği tartışılmaktadır 5). IP ve ROP, ortak patofizyolojik temel olarak periferik retinal iskemiyi paylaştığından, beta blokerlerle VEGF üretiminin baskılanması terapötik olarak etkili olabilir. Klinik kanıtlar şu anda sınırlıdır.
Geniş Açılı FA ve Lazer Tedavisinin Kanıtlarının Oluşturulması
Section titled “Geniş Açılı FA ve Lazer Tedavisinin Kanıtlarının Oluşturulması”Rai ve ark. (2024) tarafından yapılan 18 hastada 36 gözlük seri, bugüne kadarki en büyük oftalmolojik uzun dönem takip veri setlerinden birini sağlamıştır 1). EUA + geniş açılı FA ile tarama ve ardından erken lazer müdahalesi protokolünün etkinliği gösterilmektedir. Gelecekte, çok merkezli prospektif çalışmalarla standart bir protokol oluşturulması beklenmektedir.
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Rai RS, Li AS, Ferrone PJ. Ophthalmologic Presentations of Incontinentia Pigmenti. J VitreoRetinal Dis. 2024;8(2):186-191.
- Vaghani UP, Qadree アカントアメーバ角膜炎, Mehta S, et al. Bloch-Sulzberger Syndrome: A Rare X-Linked Dominant Genetic Disorder in a Newborn. Cureus. 2023;15(11):e48823.
- Chen H, Ji X, Lai Y, et al. Novel IKBKG gene mutations in incontinentia pigmenti: report of two cases. Front Med. 2023;10:1303590.
- Katakam BK, Gurram NR, Chintagunta S, Dhabal A. Incontinentia Pigmenti: A Series of Six Cases with Isolated Cutaneous Involvement. Indian Dermatol Online J. 2024;15:259-262.
- Dwiyana RF, Banjarnahor ID, Diana IA, et al. Retinal Neovascularization in Two Patients with Incontinentia Pigmenti. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2022;15:803-808.
- Jiang J, Zeng J, He Q, et al. NEMO Gene Mutations in Two Chinese Females with Incontinentia Pigmenti. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2022;15:815-821.