Incontinência Pigmentar

Pontos-chave de relance

A incontinência pigmentar é uma doença genética dominante ligada ao X causada por mutação no gene IKBKG, sendo 97-98% dos pacientes do sexo feminino.
As lesões cutâneas evoluem em quatro estágios, com distribuição característica ao longo das linhas de Blaschko.
Complicações oculares ocorrem em 35-77% dos pacientes, com achados principais de neovascularização retiniana, áreas avasculares e descolamento de retina.
Os achados retinianos são frequentemente bilaterais e relativamente simétricos; a angiografia fluoresceínica de amplo campo é útil para detecção precoce.
A fotocoagulação a laser é o tratamento padrão para neovascularização retiniana, e relata-se progressão zero de descolamento de retina em olhos tratados.
As complicações extracutâneas incluem olhos, sistema nervoso central (30-50%), dentes (mais comum) e cabelo.
O rastreamento oftalmológico regular precoce é essencial para melhorar o prognóstico visual.

1. O que é incontinência pigmentar?

A incontinência pigmentar (IP) é uma doença genética dominante ligada ao X, também chamada de síndrome de Bloch-Sulzberger. A mutação no gene IKBKG (Xq28) prejudica a via NF-κB, causando lesões em múltiplos órgãos, incluindo pele, olhos, sistema nervoso central, dentes e cabelo.

A prevalência é de 1 em 50.000 nascimentos²⁾, ou cerca de 1 em 40.000 neonatos⁴⁾, e a incidência é relatada como 0,7-1,2 por 100.000 nascimentos⁵⁾. 97-98% dos pacientes são do sexo feminino⁵⁾, e homens homozigotos geralmente morrem no útero. Homens nascidos frequentemente apresentam mosaicismo¹⁾. Estima-se cerca de 27,6 novos casos por ano no mundo²⁾.

25-35% dos casos são familiares, os demais são esporádicos por mutações novas²⁾. Manifestações extracutâneas ocorrem em 70-80% dos pacientes⁴⁾, complicações oculares em cerca de 40% (56% na avaliação detalhada com angiografia fluoresceínica de amplo campo)^{1, 4)}, complicações do sistema nervoso central em 30-50%⁴⁾, e anomalias dentárias são a complicação mais comum⁴⁾.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas subjetivos

Os sintomas mudam gradualmente da primeira infância à idade adulta.

Bolhas e erupções cutâneas: Primeiro sintoma subjetivo, iniciando logo após o nascimento.
Estrabismo: Presente em 18-33% dos pacientes, podendo ser sinal de complicações oculares⁵⁾.
Baixa acuidade visual: Ocorre com a progressão da doença retiniana ou descolamento de retina (DR).
Convulsões e problemas de desenvolvimento: Devido a complicações do sistema nervoso central.
Anomalias dentárias: Como deformidades ou ausência de dentes.
Queda de cabelo e deformidades ungueais: Complicações nos cabelos e unhas.

Achados clínicos

Lesões cutâneas (4 estágios)

As lesões cutâneas distribuem-se ao longo das linhas de Blaschko (trajetos de migração das células da pele durante o desenvolvimento embrionário). Os quatro estágios podem se sobrepor²⁾.

Estágio 1: Estágio vesicular

Período: Inicia ao nascimento ou nas primeiras 2 semanas de vida, podendo persistir até 18 meses⁴⁾

Achados: Erupção vesicular nos membros e tronco.

Histologia: Infiltração eosinofílica (30-60%) com ²⁾

Estágio 2: Estágio Verrucoso

Período: Semanas a meses após o nascimento

Achados: Lesões verrucosas (semelhantes a verrugas) formam-se nos locais das bolhas.

Estágio 3: Estágio de Pigmentação

Período: Lactância até idade escolar

Achados: Pigmentação espiralada ou linear é característica. Ocorre em 98% dos pacientes ²⁾.

Estágio 4: Estágio de Despigmentação

Período: Adolescência até a idade adulta

Achados: As áreas de pigmentação tornam-se despigmentadas e atróficas. Permanecem parcialmente após a idade adulta.

Frequência de Complicações Oculares e Visão Geral das Complicações

A frequência de complicações em cada órgão é mostrada abaixo.

Local da Complicação	Frequência
Pele (4 estágios)	Quase todos os casos
Dentes (displasia)	Complicação mais frequente⁴⁾
Olhos	36–77%⁵⁾
Sistema nervoso central	28–66%⁵⁾

Detalhes dos Achados Oculares

Na avaliação oftalmológica, 56% dos pacientes apresentam achados retinianos¹⁾.

Neovascularização retiniana (RN): Ocorre em áreas de não perfusão periférica. Casos de regressão espontânea foram relatados, incluindo regressão nos dias 116 e 140⁵⁾.
Áreas de não perfusão retiniana periférica: O achado mais importante detectado na angiografia fluoresceínica de campo amplo.
Membranas fibrovasculares proliferativas e alterações tracionais: Observadas em casos avançados.
Descolamento de retina (DR): A complicação mais grave. Na série chinesa de Peng et al. com 122 olhos, DR ocorreu em 27%¹⁾.
Estrabismo: Em olhos com palidez do disco óptico, é frequente a associação com exotropia¹⁾.
Atrofia do nervo óptico: Observada em cerca de 4% dos pacientes⁵⁾.

Os achados bilaterais são relativamente simétricos em 82% dos pacientes¹⁾.

Q As bolhas cutâneas e a pigmentação desaparecem espontaneamente?

As lesões cutâneas evoluem em quatro estágios, e a pigmentação no terceiro estágio tende a clarear gradualmente durante a infância e adolescência. No entanto, a despigmentação e as alterações atróficas no quarto estágio frequentemente persistem parcialmente na idade adulta. As complicações extracutâneas (oculares, neurológicas, dentárias) não melhoram espontaneamente, sendo necessário acompanhamento especializado regular.

3. Causas e Fatores de Risco

Histórico Genético

A incontinência pigmentar é causada por mutações no gene IKBKG (também chamado NEMO) localizado em Xq28. A deleção dos éxons 4-10 representa cerca de 90% de todas as mutações ⁶⁾. O restante é devido a mutações raras, como mutações pontuais ou duplicações de éxons.

Exemplos de novas mutações: c.832C>T (p.Gln278*, éxon 6) e c.614_624dup (p.Val209Argfs*76, éxon 5) ³⁾, e c.723_724insCAGG (p.A242QfsX15, éxon 5) ⁶⁾.

A presença do pseudogene IKBKG (IKBKGP1) complica o teste genético ^{3, 6)}.

Inativação do Cromossomo X e Diversidade Fenotípica

Mesmo com a mesma mutação, a apresentação clínica pode variar amplamente dentro de uma família. O viés na inativação do cromossomo X (lionização) é a principal causa da diversidade fenotípica ³⁾. Se a proporção de células com inativação do cromossomo X mutante for alta, os sintomas tornam-se leves.

Alteração da Via NF-κB

IKBKG (NEMO) é um fator constituinte do complexo IKK (NEMO, IKKα, IKKβ) e é essencial para a ativação do NF-κB ⁶⁾. A deficiência de NEMO devido à mutação causa perda da função do NF-κB e aumenta a sensibilidade à apoptose induzida por TNF-α ^{3, 6)}. Isso leva a danos teciduais extensos na pele, nervos e retina.

Fatores de Risco

Histórico familiar: 25-35% têm histórico familiar ²⁾. Se a mãe for afetada, o risco de uma filha ser afetada em cada gravidez é de 33%.
Casos esporádicos também são comuns, portanto a doença pode ocorrer mesmo sem histórico familiar.

Q Explique o padrão de herança da incontinência pigmentar e seu impacto nos homens.

Herança dominante ligada ao X; de uma mãe afetada, há risco de transmitir para cerca de 33% das filhas e 33% dos filhos em cada gravidez. Homens homozigotos geralmente morrem no útero, mas podem sobreviver se houver mosaicismo ^{1, 2)}. A razão F:M é de aproximadamente 37:1, com predomínio acentuado de mulheres ⁴⁾.

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

Critérios Diagnósticos

Utilizam-se os critérios de Landy & Donnai (1993) revisados por Minic et al. (2014) ⁵⁾. A distribuição dos critérios maiores e menores difere conforme a presença ou ausência de parentes com IP.

A presença das lesões cutâneas típicas em quatro estágios é central para o diagnóstico.

Situação Diagnóstica	Requisitos Principais
História familiar positiva	Qualquer um dos estágios das lesões cutâneas típicas
História familiar negativa	Qualquer um dos estágios das lesões cutâneas típicas + achados extracutâneos

Exames

Teste genético: GAP-PCR (detecção de deleção dos éxons 4-10), MLPA (variação no número de cópias), sequenciamento completo do exoma ^{3, 6)}. Atentar para a influência de pseudogenes.
Exame de sangue: Eosinofilia (12-27%) é um achado característico⁵⁾.
Biópsia de pele: Confirmar infiltração eosinofílica e incontinência de melanina (migração de melanina da epiderme para a derme)^{2, 6)}.
Angiografia fluoresceínica de campo amplo (FA): Essencial para detecção precoce de áreas retinianas avasculares e neovascularização¹⁾. Pode detectar lesões periféricas negligenciadas no exame de fundo de olho comum.
Avaliação neurológica: Ressonância magnética cerebral e avaliação do desenvolvimento. Para confirmar complicações do sistema nervoso central.
Avaliação odontológica: Confirmar anomalias dentárias e perda dentária.

Diagnóstico diferencial

Retinopatia da prematuridade (ROP)
Vitreorretinopatia exsudativa familiar (FEVR)
Doença de Eales
Infecção herpética congênita
Pustulose neonatal^{2, 3)}

Q Quais exames diagnosticam a incontinência pigmentar?

Com base nos critérios revisados de Landy & Donnai, o diagnóstico clínico é feito pela presença de lesões cutâneas típicas⁵⁾. Para confirmação, o teste do gene IKBKG por GAP-PCR ou MLPA é útil^{3, 6)}. Eosinofilia e achados de biópsia de pele também são usados como auxiliares. Para avaliação de complicações oculares, o exame de fundo de olho sob anestesia geral (EUA) e a FA de campo amplo são importantes¹⁾.

5. Tratamento padrão

Não há tratamento curativo, e o manejo multidisciplinar conforme as complicações é a base.

Tratamento da Pele

Cuidados locais: A prevenção de infecção secundária na fase bolhosa é a prioridade máxima.
Corticosteroides tópicos: Usados para reduzir a inflamação²⁾.
Tacrolimo tópico: Pode ser usado para imunomodulação^{2, 3)}.
Não há tratamento específico estabelecido para hiperpigmentação ou despigmentação no momento.

Tratamento Oftalmológico

Como as complicações oculares afetam diretamente o prognóstico visual, a detecção e o tratamento precoces são de extrema importância.

Fotocoagulação a Laser (PRP)

A fotocoagulação panretiniana da área avascular periférica da retina é o tratamento padrão.

Na série de Rai et al. (2024) com 36 olhos de 18 pacientes, 74% dos olhos tratados necessitaram de apenas uma sessão de laser. Nenhum olho tratado com laser evoluiu para descolamento de retina. O período médio de acompanhamento foi de 6,9 anos¹⁾.

Avaliação inicial com EUA (exame de fundo de olho sob anestesia geral) + angiografia fluoresceínica de amplo ângulo, e laser realizado no mesmo dia ou precocemente, conforme necessário¹⁾.

Vitrectomia

Se ocorrer descolamento de retina, é necessária reparação com vitrectomia + buckle escleral + laser + tamponamento com óleo de silicone¹⁾.

Terapia Anti-VEGF

O uso off-label está aumentando, mas ainda não há estudos comparativos com laser, e atualmente permanece em fase de pesquisa¹⁾.

Protocolo de Triagem Oftalmológica

O acompanhamento oftalmológico regular é a chave para o prognóstico visual.

Cronograma recomendado (Holmstrom): Imediatamente após o nascimento → mensalmente até os 4 meses → a cada 3 meses até 1 ano → a cada 6 meses até 3 anos → anualmente depois disso⁵⁾
Recomendação de Rai et al.: Primeiro EUA + FA de ângulo amplo → consulta ambulatorial após 3–6 meses → FA/EUA após 6–12 meses → se estável, a cada 6 meses + FA a cada 1–2 anos¹⁾

Q Como as complicações oculares são tratadas?

O tratamento padrão para áreas avasculares periféricas da retina e neovascularização é a fotocoagulação a laser (PRP). No relato de Rai et al. (2024), 74% dos olhos tratados necessitaram de apenas uma sessão de laser, e não houve progressão para descolamento de retina nos olhos tratados com laser¹⁾. Se ocorrer descolamento de retina, são necessárias vitrectomia e cirurgia de buckling escleral¹⁾. A triagem precoce e o acompanhamento regular são a chave para proteger a visão.

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado

Via NF-κB e Complexo IKK

Normalmente, o complexo IKK (NEMO, IKKα, IKKβ) é ativado por estímulos de citocinas inflamatórias como TNF-α e IL-1⁶⁾. O complexo IKK ativado fosforila e degrada IκB, permitindo que NF-κB se desloque para o núcleo e expresse genes-alvo. NF-κB desempenha um papel central na inflamação, resposta imune e proteção contra apoptose³⁾.

Mutações no IKBKG que causam deficiência ou disfunção de NEMO impedem a formação do complexo IKK, prejudicando a ativação de NF-κB. Como resultado, a sensibilidade à apoptose induzida por TNF-α aumenta significativamente, levando a danos nas células da pele, nervos e retina^{3, 6)}.

Mecanismo de Ocorrência das Lesões Retinianas

A anormalidade na resposta inflamatória devido à deficiência de NEMO causa a seguinte cascata.

Produção excessiva de eotaxina → Eosinofilia (30–60%) ²⁾ → Infiltração tecidual
Enzimas proteolíticas e espécies reativas de oxigênio derivadas de eosinófilos → Dano endotelial vascular
Oclusão vascular da retina periférica → Formação de áreas avasculares isquêmicas
Aumento da produção de VEGF → Neovascularização retiniana
Proliferação fibrosa de neovasos → Descolamento tracional da retina

Inativação do cromossomo X e diversidade fenotípica

Em cada célula, a inativação de um dos dois cromossomos X é aleatória. No entanto, na IP, as células com o cromossomo X mutante são frequentemente eliminadas por apoptose, enquanto as células com o cromossomo X normal sobrevivem preferencialmente (inativação do X enviesada). Essa proporção varia entre tecidos e indivíduos, resultando em uma ampla gama de apresentações clínicas mesmo com a mesma mutação ³⁾.

7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)

Identificação de novas mutações no IKBKG e avanços no diagnóstico genético

Com a disseminação das tecnologias de sequenciamento de próxima geração, a identificação de novas mutações anteriormente negligenciadas está avançando. Chen et al. (2023) identificaram uma mutação sem sentido no éxon 6 (c.832C>T) e uma mutação de deslocamento de quadro no éxon 5 (c.614_624dup) ³⁾, e Jiang et al. (2022) relataram uma mutação de inserção no éxon 5 (c.723_724insCAGG) ⁶⁾. Como medida contra o pseudogene (IKBKGP1), a aplicação do sequenciamento de leitura longa está sendo considerada.

Posicionamento da terapia anti-VEGF

O uso de injeções anti-VEGF off-label (bevacizumabe, ranibizumabe, etc.) está aumentando ¹⁾. Ainda não há estudos de comparação direta com laser, e o estabelecimento de eficácia e segurança é um desafio. Relatos extrapolando descobertas da retinopatia da prematuridade (ROP) para IP estão se acumulando.

Potencial de Aplicação do Propranolol

O potencial de aplicação do propranolol (0,25-0,5 mg/kg/6h), conhecido por seu efeito inibidor da progressão da ROP, na neovascularização retiniana induzida por IP está sendo discutido ⁵⁾. Como IP e ROP compartilham a isquemia retiniana periférica como base fisiopatológica comum, a inibição da produção de VEGF por betabloqueadores pode ter efeito terapêutico. As evidências clínicas são atualmente limitadas.

Estabelecimento de Evidências para AF de Amplo Ângulo e Terapia a Laser

A série de Rai et al. (2024) com 18 pacientes e 36 olhos forneceu dados de acompanhamento oftalmológico de longo prazo relativamente grandes até o momento ¹⁾. A eficácia do protocolo de triagem com EUA + AF de amplo ângulo seguido de intervenção precoce com laser está sendo demonstrada. Futuramente, espera-se o estabelecimento de um protocolo padrão por meio de estudos prospectivos multicêntricos.

8. Referências

Rai RS, Li AS, Ferrone PJ. Ophthalmologic Presentations of Incontinentia Pigmenti. J VitreoRetinal Dis. 2024;8(2):186-191.
Vaghani UP, Qadree アカントアメーバ角膜炎, Mehta S, et al. Bloch-Sulzberger Syndrome: A Rare X-Linked Dominant Genetic Disorder in a Newborn. Cureus. 2023;15(11):e48823.
Chen H, Ji X, Lai Y, et al. Novel IKBKG gene mutations in incontinentia pigmenti: report of two cases. Front Med. 2023;10:1303590.
Katakam BK, Gurram NR, Chintagunta S, Dhabal A. Incontinentia Pigmenti: A Series of Six Cases with Isolated Cutaneous Involvement. Indian Dermatol Online J. 2024;15:259-262.
Dwiyana RF, Banjarnahor ID, Diana IA, et al. Retinal Neovascularization in Two Patients with Incontinentia Pigmenti. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2022;15:803-808.
Jiang J, Zeng J, He Q, et al. NEMO Gene Mutations in Two Chinese Females with Incontinentia Pigmenti. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2022;15:815-821.