A Vitreorretinopatia Exsudativa Familiar (Familial Exudative Vitreoretinopathy; FEVR) é uma doença vítreo-retiniana relatada por Criswick e Schepens em 1969. Sua essência é a disgenesia vascular retiniana, resultando em áreas avasculares periféricas ou anormalidades no trajeto vascular, com lesões secundárias como placas exsudativas retinianas, neovascularização, hemorragia vítrea e descolamento de retina. O aspecto de fundo de olho é semelhante à retinopatia da prematuridade.
É uma doença hereditária, com quatro genes causadores principais conhecidos: FZD4, LRP5, TSPAN12 e NDP. O padrão de herança mais comum é autossômico dominante, mas há casos autossômicos recessivos e recessivos ligados ao X. Frequentemente a hereditariedade não é clara, e metade dos casos são esporádicos.
A incidência em neonatos é de 0,11%, e a idade média de início é 6 anos 1). O padrão de herança mais frequente é autossômico dominante (AD), com relatos também de autossômico recessivo (AR) e recessivo ligado ao X (XLR) 1). Mais de 11 genes causadores foram identificados, mas mutações conhecidas explicam apenas cerca de 50% dos casos 1).
O quadro clínico é assimétrico entre pacientes e mesmo dentro da mesma família, variando de leve assintomático a grave comprometimento visual 1). A acuidade visual é boa a menos que ocorra descolamento de retina, mas uma vez grave, tende a ser refratário. O diagnóstico precoce e o tratamento preventivo determinam o prognóstico.
Apesar do nome “familiar”, metade dos casos são esporádicos e a história familiar frequentemente não é clara. Devido à penetrância incompleta, pode haver portadores de mutação assintomáticos na família, e o fenótipo pode variar amplamente. Se uma mutação for identificada por teste genético, o diagnóstico se torna mais certo, mas a ausência de mutação não exclui FEVR.
Muitos pacientes são assintomáticos, sendo descobertos durante exames escolares ou por histórico familiar. Muitos casos apresentam apenas anormalidades retinianas periféricas leves, sem sintomas. A forma de descoberta varia conforme a idade.
Os achados clínicos da FEVR são classificados em estágios 1 a 5. A mudança do quadro clínico conforme a idade é característica. Na infância, manifesta-se como pupila branca ou prega retiniana em foice devido a alterações proliferativas ou descolamento tracional da retina; na infância tardia, ocorrem exsudatos de neovascularização ou hemorragia vítrea.
O aspecto de fundo de olho é semelhante à retinopatia da prematuridade (ROP), mas, diferentemente da ROP, pode haver reproliferação mesmo após a quiescência pós-natal. A frequência é alta especialmente até os 2-3 anos de idade, e é importante notar que a reproliferação pode ocorrer mesmo após os 10 anos.
Leve (Estágios 1-2)
Área avascular periférica: Uma área avascular em forma de V se forma na periferia temporal. O achado mais básico.
Retificação e tração vascular: Os vasos tornam-se retos próximo ao limite da área avascular e são tracionados em direção à mácula.
Alteração em escova (brushing): Na angiografia fluoresceínica, a dilatação dos vasos retinianos em forma de escova na borda da área avascular é característica.
Deslocamento macular: Deslocamento lateral da mácula devido à tração.
Grave (Estágios 3-5)
Pregas retinianas: Formação de pregas retinianas com alterações proliferativas. Presente em cerca de 28% dos casos5).
Neovascularização e exsudação: Formação de novos vasos e exsudação lipídica a partir da retina isquêmica.
Descolamento parcial/total da retina: Descolamento exsudativo ou tracional da retina. Presente em 21-64% dos casos5).
Pupila branca: Achado mais grave, observado no estágio 5 (descolamento total).
Os detalhes da classificação dos estágios são mostrados abaixo.
| Estágio | Achado | Principal plano de tratamento |
|---|---|---|
| 1 | Apenas área avascular | Observação |
| 2 | Neovascularização e exsudação | Laser/anti-VEGF |
| 3 | Descolamento periférico da retina | Vitrectomia/ buckle escleral |
| 4 | Descolamento de retina extramacular | Vitrectomia |
| 5 | Descolamento total de retina | Vitrectomia |
Os achados detalhados do fundo de olho incluem áreas avasculares na periferia, ramificação excessiva dos vasos retinianos, retificação e cruzamentos arteriovenosos excessivos. No polo posterior, observam-se hipoplasia do disco óptico, tração macular e ramificação excessiva dos vasos. A má união macular temporal também é uma característica desta doença, podendo formar um rasgo retiniano na área avascular e levar ao descolamento de retina.
Na Tomografia de Coerência Óptica (OCT), podem ser observados hipoplasia macular, membrana epirretiniana e proliferação de tecido glial peripapilar.
A maioria dos casos de FEVR é bilateral, mas casos unilaterais também foram relatados. Boal et al. (2021) relataram casos de FEVR unilateral, mostrando que a doença pode apresentar fenótipos clinicamente assimétricos 5). A gravidade pode variar muito dentro de uma mesma família, e a apresentação clínica altamente assimétrica é uma das características desta doença.
Os quatro principais genes causadores de FEVR são FZD4, LRP5, TSPAN12 e NDP, todos envolvidos na via de sinalização Wnt e essenciais para o desenvolvimento normal dos vasos retinianos. O padrão de herança é principalmente autossômico dominante, mas também há casos de herança autossômica recessiva e recessiva ligada ao X.
AD/AR (Autossômico)
FZD4: Codifica o receptor Frizzled-4. Papel central na via Norrin/β-catenina 1).
LRP5: Correceptor Wnt. Envolvido na maturação capilar 3). Pode seguir padrões de herança autossômica dominante e recessiva.
TSPAN12: 5,6-8,0% dos pacientes com FEVR 1). 38% das mutações concentram-se na alça extracelular 2 (ECL-2) 1).
ZNF408 e KIF11: Outros genes causadores.
XLR (Recessivo ligado ao X)
NDP: Codifica a proteína Norrin. Gene causador de FEVR recessivo ligado ao X.
Associação com doença de Norrie: Mutações no NDP também estão associadas à doença de Norrie (cegueira, surdez, retardo mental), formando um espectro de doenças.
Múltiplas mutações agravam a gravidade. Casos com mutações duplas em LRP5 e TSPAN12 apresentam fenótipos significativamente mais graves do que casos com mutação única 3).
Uma nova mutação de deleção no TSPAN12 foi identificada em pacientes com FEVR, sugerindo que deleções de éxons podem constituir parte das mutações totais do TSPAN12 1).
Sim, é possível diagnosticar. Apenas cerca de 50% dos casos podem ser explicados por mutações conhecidas, e o restante acredita-se ser devido a mutações genéticas não identificadas 1). Se houver achados clínicos típicos (área avascular periférica, achado de FA em forma de V, história familiar), o diagnóstico clínico é possível mesmo sem detecção de mutação.
A angiografia fluoresceínica de amplo ângulo (FA de amplo ângulo) é a mais importante para o diagnóstico de FEVR. Anormalidades no trajeto dos vasos retinianos podem ser pouco claras à oftalmoscopia, mas são visualizadas na FA, sendo úteis. A FA também é necessária para determinar a presença ou ausência de neovascularização.
O sequenciamento completo do genoma (WGS) é útil para detectar variações no número de cópias (CNV) e é superior na detecção de deleções de éxons que podem ser perdidas pelo sequenciamento alvo convencional 1).
| Exame | Informações principais | Características |
|---|---|---|
| Angiofluoresceinografia de campo amplo | Áreas avasculares e vazamento | Padrão-ouro diagnóstico, todas as idades |
| OCT | Camadas retinianas e tração | Não invasivo, repetível |
| OCTA | Densidade capilar e ZAF | Sem necessidade de contraste |
A FEVR deve ser diferenciada das seguintes doenças: doenças que apresentam hipoplasia vascular retiniana, doenças que causam pregas retinianas em foice e descolamento regmatogênico da retina em jovens.
Mesmo assintomáticos, é importante examinar o fundo de olho dos familiares para confirmar a presença ou ausência da doença. A utilidade de um programa de triagem neonatal com RetCam III foi relatada 4).
Sim, são necessários. A FEVR tem alta penetrância incompleta, e lesões podem estar presentes em familiares assintomáticos. A triagem desde a infância é recomendada para aqueles com história familiar. A utilidade de um programa de triagem neonatal com RetCam III foi relatada 4).
O tratamento da FEVR é escolhido gradualmente de acordo com o estágio. O diagnóstico precoce e o tratamento preventivo, como fotocoagulação a laser, influenciam o prognóstico.
Em crianças, alguns casos necessitam de correção de erros refrativos e treinamento de ambliopia. Frequentemente acompanhado de miopia moderada ou astigmatismo, sendo importante realizar correção óptica adequada e treinamento de ambliopia durante o período de desenvolvimento visual. Em caso de anisometropia, considerar oclusão do olho saudável.
Se houver neovascularização retiniana ou rasgo retiniano, realiza-se fotocoagulação a laser ao redor da área avascular ou do rasgo. A fotocoagulação da área não perfundida é o tratamento padrão 4, 6), visando a regressão dos neovasos e a supressão do exsudato. É particularmente eficaz em lesões precoces estágios 1-2.
Medicamentos anti-VEGF como bevacizumabe e ranibizumabe são utilizados 3, 4). São eficazes contra neovascularização e exsudação, mas deve-se notar que a administração isolada apresenta risco de piorar as alterações tracionais 3). Frequentemente usados em combinação com fotocoagulação a laser.
A vitrectomia é realizada para alterações proliferativas (membrana proliferativa, descolamento tracional) 3). É indicada em casos estágio 3 ou superior. Como o descolamento de retina grave tende a se tornar refratário, a intervenção precoce é recomendada.
O buckling escleral é escolhido para descolamento de retina com rasgos periféricos. Mesmo que a lesão seja controlada com buckling ou laser, há risco de descolamento de retina posterior devido a alterações tracionais com o crescimento. O acompanhamento de longo prazo durante o período de crescimento é essencial.
Sim, são necessários. Na FEVR, a progressão da isquemia foi relatada mesmo após a idade adulta. Em casos com mutações duplas em LRP5 e TSPAN12, a doença progrediu após os 19 anos 3), e o manejo oftalmológico regular ao longo da vida é recomendado mesmo após o tratamento.
A essência da FEVR é a formação incompleta dos vasos sanguíneos da retina devido a anormalidades genéticas. Todos os produtos dos genes causadores estão envolvidos na via de sinalização Wnt e são essenciais para o desenvolvimento normal dos vasos retinianos.
O centro da patofisiologia da FEVR é a disfunção da via Norrin/β-catenina 1).
Normalmente, a proteína Norrin (codificada por NDP) liga-se ao receptor FZD4, ativando a sinalização Wnt/β-catenina através do correceptor LRP5 e TSPAN12. Esse sinal é essencial para a formação e maturação dos vasos retinianos 1).
Quando esse sinal é prejudicado, a formação de capilares na periferia da retina torna-se incompleta, formando uma área avascular. A área avascular causa isquemia, elevando o VEGF e resultando em neovascularização, exsudação e tração.
Em lesões semelhantes à FEVR devido à deficiência de FADD (proteína associada a Fas com domínio de morte), a regulação negativa da apoptose pela via TNFα–FAS–FADD–caspase é considerada responsável pela sobrevivência anormal das células endoteliais vasculares da retina, isquemia e formação de novos vasos 7).
Meer et al. (2022) relataram anormalidades vasculares retinianas semelhantes à FEVR em um paciente com deficiência de FADD 7). Este exemplo indica a existência de um fenótipo semelhante à FEVR independente da via Norrin/FZD4, sugerindo diversidade patofisiológica.
SZN-413, um agonista específico do receptor FZD4, mostrou recuperação do desenvolvimento vascular retiniano em estudos pré-clínicos 4). Ao ativar diretamente a via Norrin/FZD4, espera-se corrigir a patofisiologia comum a jusante das mutações genéticas.
O relato de caso de mutação FZD4 por Yang et al. (2025) também discute a justificativa para uma abordagem terapêutica que visa aumentar a sinalização de FZD44).
O EMC1 foi identificado como um novo regulador da via Wnt4). O EMC1 pode estar envolvido na estabilidade da proteína FZD4, tornando-se um potencial novo alvo terapêutico.
O WGS tem maior sensibilidade do que os métodos convencionais no diagnóstico genético da FEVR, podendo detectar variações no número de cópias, como deleções de éxons1). Desempenha um papel importante na identificação de novas mutações de deleção do TSPAN12 e na busca de mutações genéticas não elucidadas1).
A utilidade de programas de triagem neonatal e infantil usando RetCam III foi relatada4), e espera-se que melhore o prognóstico por meio da detecção precoce e tratamento precoce.
