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视网膜与玻璃体

家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR）

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 什么是家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR）？

Section titled “1. 什么是家族性渗出性玻璃体视网膜病变（FEVR）？”

家族性渗出性玻璃体视网膜病变（Familial Exudative Vitreoretinopathy; FEVR）是 1969 年由 Criswick 和 Schepens 报道的一种玻璃体视网膜疾病。其本质是视网膜血管发育不全导致周边视网膜无血管或走行异常，继发性病变包括视网膜渗出斑、新生血管、玻璃体积血和视网膜脱离。眼底表现类似于早产儿视网膜病变。

这是一种遗传性疾病，已知有四种主要致病基因：FZD4、LRP5、TSPAN12 和 NDP。遗传方式多为常染色体显性遗传，也有常染色体隐性遗传和 X 连锁隐性遗传的病例。遗传性常不明确，半数病例为散发。

新生儿发病率为 0.11%，平均发病年龄为 6 岁 1)。遗传方式以常染色体显性（AD）最多见，也有常染色体隐性（AR）和 X 连锁隐性（XLR）的报道 1)。目前已鉴定出 11 个以上致病基因，但已知突变仅能解释约 50% 的病例 1)。

临床表现即使在患者之间或同一家系内也不对称，从无症状的轻症到严重的视力障碍不等 1)。除非并发视网膜脱离，视力通常良好，但一旦重症化则易变为难治性。早期诊断和预防性治疗决定预后。

Q FEVR 一定有家族史吗？
A

虽然名为“家族性”，但半数病例为散发，家族史常不明确。由于不完全外显，家族内可能存在无症状的突变携带者，表型也可能差异很大。基因检测若发现突变可提高诊断准确性，但未检出突变也不能排除 FEVR。

2. 主要症状和临床所见

Section titled “2. 主要症状和临床所见”

自觉症状

Section titled “自觉症状”

许多患者无症状，可能在学校视力筛查或通过家族史被发现。许多病例仅有轻度周边视网膜异常且无症状。发现的契机因年龄而异。

  • 白瞳症（白色瞳孔）：见于重症病例。常在婴儿期由家人指出而就诊。
  • 视力下降：当黄斑偏位或视网膜脱离进展时变得明显。
  • 斜视和屈光参差：继发于幼儿期的视功能障碍。也可能因屈光性弱视被发现。
  • 屈光不正：常表现为中度近视，也可见散光。
  • 视力发育障碍和弱视：可能由镰状视网膜皱襞导致视力发育障碍或弱视。

临床所见

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FEVR的临床所见分为1至5期。年龄相关的临床表现变化是其特点。婴儿期，增殖性改变和牵拉性视网膜脱离表现为白瞳症或镰状视网膜皱襞；儿童期，可能出现新生血管的渗出斑和玻璃体积血。

眼底表现类似于早产儿视网膜病变（ROP），但与ROP不同，FEVR在出生后稳定后仍可再增殖。尤其在2-3岁前频率较高，重要的是10岁后仍可能发生再增殖。

轻度（1-2期）

周边无血管区：颞侧周边形成V形无血管区域。是最基本的所见。

血管变直和牵拉：在无血管区边界附近血管变直，并向黄斑方向牵拉。

刷状改变：荧光血管造影上，无血管区边缘的视网膜血管刷状扩张具有特征性。

黄斑偏位：牵拉导致的黄斑侧向移位。

重度（3-5期）

视网膜皱襞：伴有增殖性变化的视网膜皱襞形成。约28%的病例可见5)。

新生血管和渗出：缺血视网膜形成新生血管和脂质渗出。

部分/全视网膜脱离：渗出性或牵拉性视网膜脱离。21%～64%的病例可见5)。

白瞳症：5期（全脱离）时出现的最严重表现。

分期分类的详细内容如下所示。

分期表现主要治疗方针
1仅无血管区观察
2新生血管和渗出激光/抗VEGF
3周边部视网膜脱离玻璃体手术/巩膜扣带术
4黄斑外视网膜脱离玻璃体手术
5全视网膜脱离玻璃体手术

眼底详细所见包括：周边部有无血管区、视网膜血管多分支、变直、动静脉交叉过多。后极部可见视神经乳头发育不良、黄斑牵引、血管多分支。黄斑颞侧牵拉也是本病的特征之一，无血管区可形成视网膜裂孔，导致视网膜脱离。

光学相干断层扫描（OCT）可发现黄斑发育不良、视网膜前膜、视神经乳头周围胶质组织增生。

Q FEVR是否一定双眼发病？
A

大多数FEVR为双眼性，但也有单眼病例的报道。Boal等人（2021）报告了一例单眼FEVR，表明其可表现为临床不对称的表型5)。家族内严重程度也可能差异很大，高度不对称的临床像是本病的特征之一。

3. 原因与风险因素

Section titled “3. 原因与风险因素”

致病基因

Section titled “致病基因”

FEVR的四种主要致病基因是FZD4、LRP5、TSPAN12和NDP，它们都参与Wnt信号通路，对视网膜血管的正常发育至关重要。遗传方式多为常染色体显性遗传，也有常染色体隐性遗传和X连锁隐性遗传的病例。

AD/AR（常染色体）

FZD4：编码Frizzled-4受体。在Norrin/β-catenin通路中起核心作用1)。

LRP5：Wnt共受体。参与毛细血管成熟3)。可呈常染色体显性和隐性两种遗传方式。

TSPAN12：在FEVR患者中占5.6%~8.0%1)。38%的突变集中在细胞外环2（ECL-2）1)。

ZNF408和KIF11：其他致病基因。

XLR（X连锁隐性遗传）

NDP：编码Norrin蛋白。X连锁隐性遗传FEVR的致病基因。

与Norrie病的关系：NDP突变也与Norrie病（失明、听力丧失、智力障碍）相关，形成疾病谱。

多个突变叠加可导致病情加重。据报道，LRP5和TSPAN12双重突变的病例比单一突变病例表现出显著更严重的表型3)。

在FEVR患者中已发现TSPAN12的新缺失突变，提示外显子缺失可能构成TSPAN12突变的一部分1)。

特殊相关疾病

Section titled “特殊相关疾病”
  • TUBGCP6突变：有报道称伴有小头畸形和FEVR样视网膜血管异常的病例2)。
  • FADD缺陷：有报道通过凋亡通路异常引起FEVR样血管病变的病例7)。
  • 不完全外显率：即使携带相同突变的家族内，表型也可能差异很大1, 4)。
Q 即使未发现基因突变，也能诊断FEVR吗？
A

可以诊断。仅约50%的病例可由已知突变解释，其余病例被认为由未识别的基因突变引起1)。如果存在典型临床表现（周边无血管区、V字形FA表现、家族史），即使未检测到突变，也可进行临床诊断。

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

影像学检查

Section titled “影像学检查”

广角荧光素眼底血管造影（广角FA）是诊断FEVR最重要的检查。视网膜血管走行异常在检眼镜下可能不清晰，但在FA下可显示，因此很有用。判断有无新生血管也需要FA。

  • 广角FA：检测周边无血管区、血管渗漏和新生血管。V字形无血管区模式和血管刷样改变具有特征性1)。
  • 光学相干断层扫描（OCT）：评估玻璃体黄斑牵拉（VMT）、中心凹轮廓消失和胎儿型中心凹残留。可能出现黄斑发育不良、视网膜前膜和视盘周围胶质组织增生。
  • 光学相干断层扫描血管成像（OCTA）：可评估中心凹无血管区（FAZ）缩小和血管密度降低。
  • 检眼镜检查：特征性眼底表现包括视网膜血管多分支和变直、动静脉交叉过多。必须仔细检查周边视网膜。
  • RetCam III：适用于新生儿和婴儿的筛查4)。

基因检测

Section titled “基因检测”

全基因组测序（WGS）有助于检测拷贝数变异（CNV），在检测传统靶向测序可能遗漏的外显子缺失方面具有优势1)。

检查方法比较

Section titled “检查方法比较”
检查主要信息特点
广角FA无血管区、渗漏诊断主力，所有年龄
OCT视网膜层结构、牵引无创、可重复
OCTA毛细血管密度、FAZ无需FA造影剂

鉴别诊断

Section titled “鉴别诊断”

FEVR需要与以下疾病进行鉴别。尤其重要的是与表现为视网膜血管发育不全的疾病、引起镰状视网膜皱襞的疾病以及年轻人的孔源性视网膜脱离进行鉴别。

  • 早产儿视网膜病变（ROP）：有无早产史是鉴别的关键。FEVR在足月儿也可发病，且出生后即使稳定也可能再增殖，这是不同之处。
  • Bloch-Sulzberger综合征（色素失禁症）：导致视网膜血管发育不全和镰状视网膜皱襞。多见于女童，伴有皮肤病变。
  • 永存原始玻璃体增生症（PFV）：作为引起镰状视网膜皱襞的疾病需要鉴别。多为单眼，可见玻璃体蒂。
  • Stickler综合征：在年轻患者的孔源性视网膜脱离鉴别中很重要。
  • 先天性视网膜劈裂症：在年轻患者的孔源性视网膜脱离鉴别中很重要。
  • Norrie病：由NDP突变引起的X连锁隐性遗传病。合并智力迟滞和听力障碍。
  • Coats病：单侧，多见于男性。无家族史。

家族筛查

Section titled “家族筛查”

即使无症状，对家族成员进行眼底检查以确认是否患病也很重要。已有报道使用RetCam III的新生儿筛查项目的有效性4)。

Q 无症状也需要定期检查吗？
A

需要。FEVR的外显不全率很高，无症状的家族成员也可能存在病变。对于有家族史者，建议从婴儿期开始筛查。已有报道使用RetCam III的新生儿筛查项目的有效性4)。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

FEVR的治疗根据病期（阶段）逐步选择。早期诊断并采取激光光凝等预防性治疗对预后至关重要。

1. 屈光不正和弱视的处理

Section titled “1. 屈光不正和弱视的处理”

在儿童中，有些病例需要矫正屈光不正和进行弱视训练。常伴有中度近视和散光，在视力发育期进行适当的眼镜矫正和弱视训练很重要。存在屈光参差时，可考虑遮盖健眼。

2. 激光光凝

Section titled “2. 激光光凝”

如果存在视网膜新生血管或视网膜裂孔，则在无血管区或裂孔周围进行激光光凝。对无灌注区进行光凝是标准治疗方法4, 6)，旨在使新生血管消退并抑制渗出。对1~2期早期病变尤其有效。

3. 抗VEGF治疗

Section titled “3. 抗VEGF治疗”

使用贝伐珠单抗、雷珠单抗等抗VEGF药物3, 4)。对新生血管和渗出有效，但需注意单独给药有加重牵拉性改变的风险3)。常与激光光凝联合使用。

4. 玻璃体手术

Section titled “4. 玻璃体手术”

对于增殖性改变（增殖膜、牵拉性脱离）进行玻璃体手术3)。适用于3期及以上病例。视网膜脱离一旦加重易变为难治性，因此建议早期干预。

5. 巩膜扣带术

Section titled “5. 巩膜扣带术”

对于伴有周边部裂孔的视网膜脱离，选择巩膜扣带术。即使通过扣带或激光控制了病变，由于牵拉性改变，随着眼球生长仍有发生视网膜脱离的风险。必须在整个生长期进行长期随访。

Q 激光治疗后还需要定期检查吗？
A

需要。FEVR在成年后也有缺血进展的报道。LRP5和TSPAN12双重突变的病例在19岁后疾病仍有进展3)，即使治疗后也建议终身定期眼科管理。

6. 病理生理学·详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学·详细发病机制”

FEVR的本质是由于基因异常导致的视网膜血管发育不全。所有致病基因产物均参与Wnt信号通路，对视网膜血管的正常发育至关重要。

Norrin/FZD4信号通路

Section titled “Norrin/FZD4信号通路”

FEVR病理的核心是Norrin/β-连环蛋白通路的功能障碍1)。

正常情况下，Norrin蛋白（由NDP编码）与FZD4受体结合，通过LRP5共受体和TSPAN12激活Wnt/β-连环蛋白信号。该信号对视网膜血管的形成和成熟至关重要1)。

  • TSPAN12的作用：它在ECL-2（细胞外环2）区域与FZD4相互作用以增强信号1)。38%的FEVR突变集中在ECL-2，表明该区域的功能重要性1)。
  • LRP5的作用：它作为Wnt共受体，参与毛细血管的成熟和稳定3)。LRP5和TSPAN12的双重突变比单一突变导致更严重的表型，可能是因为同一信号通路的多个组分同时受损3)。

当该信号受损时，视网膜周边的毛细血管形成不完全，导致无血管区形成。无血管区引起缺血，VEGF升高，导致新生血管、渗出和牵引。

FADD介导的特殊病理

Section titled “FADD介导的特殊病理”

在FADD（Fas相关死亡结构域蛋白）缺陷导致的FEVR样病变中，通过TNFα–FAS–FADD–caspase通路的凋亡下调被认为导致视网膜血管内皮细胞存活异常、缺血和新生血管形成7)。

Meer等人（2022）报告了FADD缺陷患者出现FEVR样视网膜血管异常7)。该例子表明存在独立于Norrin/FZD4通路的FEVR样表型，提示病理的多样性。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”

FZD4激动剂（SZN-413）

Section titled “FZD4激动剂（SZN-413）”

FZD4受体的特异性激动剂SZN-413在临床前研究中显示出恢复视网膜血管发育的作用4)。通过直接激活Norrin/FZD4通路，有望纠正基因突变下游的共同病理。

Yang等人（2025）的FZD4突变病例报告也讨论了旨在增强FZD4信号传导的治疗方法的理论依据4)。

EMC1（内质网膜复合体亚基1）

Section titled “EMC1（内质网膜复合体亚基1）”

EMC1已被确定为Wnt通路的新型调节因子4)。EMC1可能参与FZD4蛋白的稳定性，并可能成为新的治疗靶点。

全基因组测序（WGS）与新突变鉴定

Section titled “全基因组测序（WGS）与新突变鉴定”

WGS在FEVR的基因诊断中比传统方法更敏感，可以检测外显子缺失等拷贝数变异1)。它在鉴定新的TSPAN12缺失突变和探索未解决的基因突变中发挥重要作用1)。

新生儿筛查的开展

Section titled “新生儿筛查的开展”

使用RetCam III进行新生儿和婴儿筛查项目的有效性已有报道4)，早期发现和早期治疗有望改善预后。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. Jiang Z, Wang P. Novel TSPAN12 deletions in familial exudative vitreoretinopathy. Genes. 2023;14(3):587.
  2. Sengillo JD, et al. Familial exudative vitreoretinopathy-like phenotype associated with TUBGCP6 mutations. J Vitreoretinal Dis. 2023;7(4):344-347.
  3. Tsai ASH, et al. Aggressive familial exudative vitreoretinopathy with combined LRP5 and TSPAN12 mutations. J Vitreoretinal Dis. 2024;8(4):457-461.
  4. Yang B, et al. Novel FZD4 variant in familial exudative vitreoretinopathy. Medicine. 2025;104(45):e45894.
  5. Boal NS, et al. Unilateral familial exudative vitreoretinopathy: clinical profile and pathology. Case Rep Ophthalmol. 2021;12(2):386-391.
  6. Fan J, et al. Familial exudative vitreoretinopathy associated with retinal astrocytic hamartoma. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101312.
  7. Meer E, et al. FADD deficiency resembling familial exudative vitreoretinopathy. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101305.

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