La Vitreorretinopatía Exudativa Familiar (Familial Exudative Vitreoretinopathy; FEVR) es una enfermedad vitreorretiniana reportada por primera vez por Criswick y Schepens en 1969. Su esencia es la avascularidad retiniana periférica y la vascularización anormal debido al desarrollo incompleto de los vasos retinianos, lo que lleva a lesiones secundarias como exudados retinianos, neovascularización, hemorragia vítrea y desprendimiento de retina. El aspecto del fondo de ojo se asemeja al de la retinopatía del prematuro.
Es una enfermedad hereditaria y se conocen cuatro genes causales principales: FZD4, LRP5, TSPAN12 y NDP. El patrón de herencia es más a menudo autosómico dominante, pero también ocurren casos autosómicos recesivos y recesivos ligados al cromosoma X. La herencia a menudo no es clara y la mitad de los casos son esporádicos.
La incidencia en recién nacidos es del 0.11% y la edad promedio de inicio es de 6 años 1). El patrón de herencia más común es autosómico dominante (AD), pero también se han reportado autosómico recesivo (AR) y recesivo ligado al cromosoma X (XLR) 1). Se han identificado más de 11 genes causales, pero las mutaciones conocidas explican solo alrededor del 50% de los casos 1).
La presentación clínica es asimétrica tanto entre pacientes como dentro de la misma familia, variando desde casos leves asintomáticos hasta deterioro visual severo 1). La agudeza visual es buena a menos que ocurra desprendimiento de retina, pero una vez que se vuelve grave, tiende a ser refractaria. El diagnóstico temprano y el tratamiento preventivo determinan el pronóstico.
Q¿La FEVR siempre tiene antecedentes familiares?
A
A pesar del nombre “familiar”, la mitad de los casos son esporádicos y a menudo no hay antecedentes familiares claros. Debido a la penetrancia incompleta, puede haber portadores de mutaciones asintomáticos dentro de una familia, y los fenotipos pueden variar ampliamente. Las pruebas genéticas pueden aumentar la certeza diagnóstica si se identifica una mutación, pero la ausencia de una mutación detectada no descarta la FEVR.
Muchos pacientes son asintomáticos y pueden ser descubiertos durante exámenes de visión escolares o por antecedentes familiares. Muchos casos presentan solo anomalías retinianas periféricas leves y son asintomáticos. El motivo del descubrimiento varía según la edad.
Leucocoria (pupila blanca): Se observa en casos graves. A menudo lleva a consulta en la infancia cuando es señalada por la familia.
Disminución de la visión: Se vuelve prominente cuando progresa el desplazamiento macular o el desprendimiento de retina.
Estrabismo y anisometropía: Ocurren secundariamente a la disfunción visual en la primera infancia. También pueden descubrirse por ambliopía refractiva.
Error refractivo: A menudo se presenta con miopía moderada, y también se observa astigmatismo.
Alteración del desarrollo visual y ambliopía: Pueden resultar de pliegues retinianos falciformes que causan alteración del desarrollo visual o ambliopía.
Los hallazgos clínicos de la FEVR se clasifican en estadios 1 a 5. Los cambios en la presentación clínica relacionados con la edad son característicos. En la infancia, los cambios proliferativos y el desprendimiento traccional de retina se manifiestan como leucocoria o pliegues retinianos falciformes; en la niñez, pueden ocurrir placas exudativas de neovascularización y hemorragia vítrea.
El aspecto del fondo de ojo se asemeja al de la retinopatía del prematuro (ROP), pero a diferencia de la ROP, la FEVR puede reactivarse incluso después de la quiescencia postnatal. Esto es particularmente frecuente hasta los 2-3 años de edad y, lo que es importante, la reactivación puede ocurrir incluso después de los 10 años.
Leve (Estadios 1–2)
Zona avascular periférica: Se forma un área avascular en forma de V en la periferia temporal. Es el hallazgo más básico.
Enderezamiento y tracción vascular: Los vasos sanguíneos se enderezan cerca del borde de la zona avascular y son traccionados hacia la mácula.
Cambio en cepillo (brushing): En la angiografía fluoresceínica, la dilatación en forma de cepillo de los vasos retinianos en el borde de la zona avascular es característica.
Desplazamiento macular: Desplazamiento lateral de la mácula debido a la tracción.
Grave (Estadios 3–5)
Pliegue retiniano: Formación de pliegues retinianos con cambios proliferativos. Se observa en aproximadamente el 28% de los casos 5).
Neovascularización y exudación: Formación de nuevos vasos sanguíneos y exudación lipídica desde la retina isquémica.
Desprendimiento de retina parcial/total: Desprendimiento de retina exudativo o traccional. Se observa en el 21–64% de los casos 5).
Leucocoria: El hallazgo más grave observado en el estadio 5 (desprendimiento total).
Los detalles de la clasificación por estadios se muestran a continuación.
Estadio
Hallazgos
Estrategia de tratamiento principal
1
Solo zona avascular
Observación
2
Neovascularización y exudación
Láser/anti-VEGF
3
Desprendimiento de retina periférico
Vitrectomía/cerclaje escleral
4
Desprendimiento de retina extramacular
Vitrectomía
5
Desprendimiento total de retina
Vitrectomía
Los hallazgos detallados del fondo de ojo incluyen áreas avasculares, múltiples ramificaciones y rectificación de los vasos retinianos, y cruces arteriovenosos excesivos en la periferia. En el polo posterior se observan hipoplasia del disco óptico, tracción macular y múltiples ramificaciones vasculares. La tracción macular temporal también es una característica de esta enfermedad, y pueden formarse desgarros retinianos en áreas avasculares, lo que lleva a desprendimiento de retina.
La mayoría de los casos de FEVR son bilaterales, pero también se han reportado casos unilaterales. Boal et al. (2021) reportaron un caso de FEVR unilateral, demostrando que puede presentar fenotipos clínicamente asimétricos 5). La gravedad puede variar mucho incluso dentro de una familia, y la presentación clínica altamente asimétrica es una característica de esta enfermedad.
Los cuatro genes principales responsables de la FEVR son FZD4, LRP5, TSPAN12 y NDP, todos involucrados en la vía de señalización Wnt y esenciales para el desarrollo vascular normal de la retina. El patrón de herencia es a menudo autosómico dominante, pero también existen casos autosómicos recesivos y recesivos ligados al cromosoma X.
AD/AR (Autosómico)
FZD4: Codifica el receptor Frizzled-4. Desempeña un papel central en la vía Norrin/β-catenina 1).
LRP5: Correceptor de Wnt. Participa en la maduración capilar 3). Puede heredarse tanto de forma autosómica dominante como recesiva.
TSPAN12: Presente en el 5.6–8.0% de los pacientes con FEVR1). El 38% de las mutaciones se concentran en el bucle extracelular 2 (ECL-2) 1).
ZNF408 y KIF11: Otros genes causantes.
XLR (recesivo ligado al cromosoma X)
NDP: Codifica la proteína Norrin. Gen causante de la FEVR recesiva ligada al cromosoma X.
Asociación con la enfermedad de Norrie: Las mutaciones en NDP también se asocian con la enfermedad de Norrie (ceguera, pérdida auditiva, discapacidad intelectual), formando un espectro de enfermedades.
Múltiples mutaciones pueden provocar una enfermedad más grave. Se ha informado que los casos con mutaciones dobles en LRP5 y TSPAN12 muestran fenotipos significativamente más graves que aquellos con mutaciones únicas 3).
Se han identificado nuevas mutaciones de deleción en TSPAN12 en pacientes con FEVR, lo que sugiere que las deleciones de exones pueden constituir una parte de todas las mutaciones de TSPAN12 1).
Mutaciones en TUBGCP6: Se han reportado casos con microcefalia y anomalías vasculares retinianas similares a FEVR2).
Deficiencia de FADD: Se han reportado casos que causan lesiones vasculares similares a FEVR a través de anomalías en la vía de apoptosis7).
Penetrancia incompleta: Los fenotipos pueden variar mucho incluso dentro de familias que portan la misma mutación 1, 4).
Q¿Se puede diagnosticar FEVR aunque no se encuentre una mutación genética?
A
Sí, se puede diagnosticar. Solo alrededor del 50% de los casos pueden explicarse por mutaciones conocidas, y el resto se cree que son causados por mutaciones genéticas no identificadas 1). Si están presentes los hallazgos clínicos típicos (área avascular periférica, hallazgo en V en la angiografía, antecedentes familiares), es posible el diagnóstico clínico incluso sin detectar una mutación.
La angiografía fluoresceínica de campo amplio (FA de campo amplio) es la prueba más importante para diagnosticar FEVR. Las anomalías en el recorrido de los vasos retinianos pueden ser poco claras en la oftalmoscopia, pero se visualizan en la FA, por lo que es útil. La FA también es necesaria para determinar la presencia de neovascularización.
FA de campo amplio: Detecta áreas avasculares periféricas, fuga vascular y neovascularización. Son característicos un patrón de zona avascular en forma de V y cambios en cepillo de los vasos 1).
Angiografía por tomografía de coherencia óptica (OCTA): Puede evaluar la reducción de la zona avascular foveal (ZAF) y la disminución de la densidad vascular.
Oftalmoscopia: Los hallazgos característicos del fondo de ojo incluyen múltiples ramificaciones y rectificación de los vasos retinianos, y cruces arteriovenosos excesivos. Es esencial un examen detallado de la retina periférica.
RetCam III: Útil para el cribado de recién nacidos y lactantes 4).
La secuenciación del genoma completo (WGS) es útil para detectar variaciones en el número de copias (CNV) y es superior para detectar deleciones de exones que pueden pasarse por alto en la secuenciación dirigida convencional 1).
La FEVR debe diferenciarse de las siguientes enfermedades. Es especialmente importante la diferenciación de enfermedades que presentan displasia vascular retiniana, enfermedades que causan pliegues retinianos en forma de hoz y desprendimiento de retina regmatógeno en jóvenes.
Retinopatía del prematuro (ROP): El antecedente de parto prematuro es clave para la diferenciación. La FEVR puede ocurrir en recién nacidos a término y difiere en que puede reactivarse después de la estabilización inicial.
Síndrome de Bloch-Sulzberger (incontinencia pigmenti): Causa displasia vascular retiniana y pliegues retinianos falciformes. Común en niñas y asociado con lesiones cutáneas.
Persistencia del vítreo primario hiperplásico (PVPH): Debe diferenciarse como una enfermedad que causa pliegues retinianos falciformes. A menudo unilateral y presenta un tallo vítreo.
Síndrome de Stickler: Importante en el diagnóstico diferencial del desprendimiento de retina regmatógeno en pacientes jóvenes.
Retinosquisis congénita: Importante en el diagnóstico diferencial del desprendimiento de retina regmatógeno en pacientes jóvenes.
Enfermedad de Norrie: Enfermedad recesiva ligada al cromosoma X causada por mutación en NDP. Asociada con discapacidad intelectual y pérdida auditiva.
Enfermedad de Coats: Unilateral, más común en varones. Sin antecedentes familiares.
Incluso si son asintomáticos, es importante realizar un examen de fondo de ojo a los familiares para confirmar la presencia o ausencia de la enfermedad. Se ha informado la utilidad de un programa de cribado neonatal con RetCam III4).
Q¿Es necesario un examen regular incluso si no hay síntomas?
A
Sí. La FEVR tiene una alta tasa de penetrancia incompleta, y pueden existir lesiones incluso en familiares asintomáticos. Se recomienda el cribado desde la infancia para personas con antecedentes familiares. Se ha informado la utilidad de un programa de cribado neonatal con RetCam III4).
El tratamiento de la FEVR se selecciona de forma escalonada según el estadio. El diagnóstico temprano y el tratamiento preventivo como la fotocoagulación con láser son cruciales para el pronóstico.
En niños, algunos casos requieren corrección de errores refractivos y entrenamiento para la ambliopía. A menudo se asocia con miopía moderada y astigmatismo, y es importante realizar una corrección adecuada con gafas y entrenamiento para la ambliopía durante el período de desarrollo visual. En casos de anisometropía, se puede considerar la oclusión del ojo sano.
Si hay neovascularización retiniana o desgarros retinianos, se realiza fotocoagulación con láser alrededor de las áreas avasculares o los desgarros. La fotocoagulación de las áreas no perfundidas es el tratamiento estándar 4, 6), con el objetivo de inducir la regresión de los neovasos y suprimir la exudación. Es particularmente efectiva en lesiones tempranas en estadios 1–2.
Se utilizan agentes anti-VEGF como bevacizumab y ranibizumab3, 4). Son efectivos contra la neovascularización y la exudación, pero se debe tener precaución porque la monoterapia puede empeorar los cambios traccionales 3). A menudo se usan en combinación con fotocoagulación con láser.
Se realiza vitrectomía para cambios proliferativos (membranas proliferativas, desprendimiento traccional) 3). Está indicada en casos de estadio 3 o superior. Se recomienda la intervención temprana porque el desprendimiento de retina puede volverse refractario si se vuelve grave.
Se elige el cerclaje escleral para el desprendimiento de retina con desgarros periféricos. Incluso si la lesión se controla con cerclaje o láser, existe el riesgo de desprendimiento de retina más tarde debido a cambios traccionales a medida que el ojo crece. Es esencial un seguimiento a largo plazo durante todo el período de crecimiento.
Q¿Es necesario un examen regular después del tratamiento con láser?
A
Sí. En FEVR, se ha reportado progresión de la isquemia incluso en la edad adulta. Se ha informado que los casos con doble mutación en LRP5 y TSPAN12 muestran progresión de la enfermedad después de los 19 años 3), por lo que se recomienda un manejo oftalmológico regular de por vida incluso después del tratamiento.
La esencia de la FEVR es el desarrollo insuficiente de los vasos retinianos debido a anomalías genéticas. Todos los productos de los genes causantes participan en la vía de señalización Wnt y son esenciales para el desarrollo normal de los vasos retinianos.
El centro de la patología de la FEVR es la disfunción de la vía Norrin/β-catenina1).
Normalmente, la proteína Norrin (codificada por NDP) se une al receptor FZD4 y activa la señalización Wnt/β-catenina a través del correceptor LRP5 y TSPAN12. Esta señalización es esencial para la formación y maduración de los vasos retinianos 1).
Función de TSPAN12: Interactúa con FZD4 en la región ECL-2 (bucle extracelular 2) para potenciar la señalización 1). La concentración del 38% de las mutaciones de FEVR en ECL-2 indica la importancia funcional de esta región 1).
Función de LRP5: Funciona como correceptor de Wnt y participa en la maduración y estabilización de los capilares 3). Las mutaciones dobles en LRP5 y TSPAN12 causan un fenotipo más grave que las mutaciones individuales, probablemente porque múltiples componentes de la misma vía de señalización se ven afectados simultáneamente 3).
Cuando esta señalización se ve afectada, la formación de capilares en la retina periférica se vuelve incompleta, lo que lleva a áreas avasculares. Las áreas avasculares causan isquemia, elevando el VEGF y resultando en neovascularización, exudación y tracción.
En las lesiones similares a FEVR debidas a la deficiencia de FADD (proteína asociada a Fas con dominio de muerte), se cree que la regulación a la baja de la apoptosis a través de la vía TNFα–FAS–FADD–caspasa conduce a una supervivencia anormal de las células endoteliales vasculares retinianas, isquemia y neovascularización7).
Meer et al. (2022) informaron anomalías vasculares retinianas similares a FEVR en pacientes con deficiencia de FADD 7). Este ejemplo indica la existencia de un fenotipo similar a FEVR independiente de la vía Norrin/FZD4, lo que sugiere diversidad en la patología.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en etapa de investigación)
SZN-413, un agonista específico del receptor FZD4, ha mostrado restauración del desarrollo vascular retiniano en estudios preclínicos 4). Al activar directamente la vía Norrin/FZD4, se espera que corrija la patología común aguas abajo de las mutaciones genéticas.
En el informe de caso de mutación de FZD4 de Yang et al. (2025), también se discute la justificación de los enfoques terapéuticos dirigidos a potenciar la señalización de FZD44).
EMC1 (Subunidad 1 del Complejo de Membrana del Retículo Endoplásmico)
Se ha identificado a EMC1 como un nuevo regulador de la vía Wnt4). EMC1 podría estar involucrado en la estabilidad de la proteína FZD4 y podría representar un nuevo objetivo terapéutico.
Secuenciación del Genoma Completo (WGS) e Identificación de Nuevas Mutaciones
La WGS es más sensible que los métodos convencionales para el diagnóstico genético de FEVR y puede detectar variaciones en el número de copias, como deleciones de exones1). Desempeña un papel importante en la identificación de nuevas mutaciones de deleción de TSPAN12 y en la exploración de mutaciones genéticas no resueltas1).
Se ha informado la utilidad de un programa de cribado neonatal e infantil con RetCam III4), y se espera que la detección y el tratamiento tempranos mejoren el pronóstico.
