Die familiäre exsudative Vitreoretinopathie (Familial Exudative Vitreoretinopathy; FEVR) ist eine Glaskörper-Netzhaut-Erkrankung, die erstmals 1969 von Criswick und Schepens beschrieben wurde. Ihr Wesen ist eine Fehlbildung der Netzhautgefäße, die zu einer Avaskularität und abnormen Gefäßverläufen in der peripheren Netzhaut führt. Sekundäre Veränderungen umfassen exsudative Netzhautplaques, Neovaskularisationen, Glaskörperblutungen und Netzhautablösungen. Das Fundusbild ähnelt dem der Frühgeborenenretinopathie.
Es handelt sich um eine Erbkrankheit, bei der vier Hauptgene bekannt sind: FZD4, LRP5, TSPAN12 und NDP. Der Vererbungsmodus ist meist autosomal-dominant, es gibt aber auch autosomal-rezessive und X-chromosomal-rezessive Fälle. Die Vererbung ist oft nicht eindeutig, und die Hälfte der Fälle ist sporadisch.
Die Inzidenz bei Neugeborenen beträgt 0,11 %, das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bei 6 Jahren 1). Der häufigste Vererbungsmodus ist autosomal-dominant (AD), aber auch autosomal-rezessive (AR) und X-chromosomal-rezessive (XLR) Formen wurden berichtet 1). Derzeit sind mehr als 11 ursächliche Gene identifiziert, aber bekannte Mutationen erklären nur etwa 50 % der Fälle 1).
Das klinische Bild ist sowohl zwischen Patienten als auch innerhalb derselben Familie asymmetrisch und reicht von asymptomatischen milden Formen bis zu schwerer Sehbehinderung 1). Solange keine Netzhautablösung auftritt, ist die Sehkraft gut, aber einmal schwerwiegend, wird sie oft therapieresistent. Früherkennung und prophylaktische Behandlung beeinflussen die Prognose.
QHat FEVR immer eine Familienanamnese?
A
Obwohl es als „familiär“ bezeichnet wird, ist die Hälfte der Fälle sporadisch, und die Familienanamnese ist oft nicht klar. Aufgrund unvollständiger Penetranz kann es in der Familie asymptomatische Mutationsträger geben, und der Phänotyp kann stark variieren. Der Nachweis einer Mutation durch Gentests erhöht die diagnostische Sicherheit, aber das Fehlen einer nachweisbaren Mutation schließt FEVR nicht aus.
Viele Patienten sind asymptomatisch und werden bei Schuluntersuchungen oder aufgrund der Familienanamnese entdeckt. Viele Fälle mit nur leichten peripheren Netzhautanomalien sind asymptomatisch. Der Entdeckungsanlass variiert je nach Alter.
Leukokorie (weiße Pupille) : tritt in schweren Fällen auf. Säuglinge werden oft nach Hinweis durch die Familie vorgestellt.
Sehverschlechterung : wird bei Makulaektopie oder fortgeschrittener Netzhautablösung deutlich.
Schielen und Anisometropie : treten aufgrund einer Sehfunktionsstörung im Kleinkindalter auf. Manchmal wird es als refraktive Amblyopie entdeckt.
Refraktionsfehler : oft mittlere Myopie, auch Astigmatismus wird beobachtet.
Sehentwicklungsstörung und Amblyopie : können durch eine sichelförmige Netzhautfalte verursacht werden.
Die klinischen Befunde der FEVR werden in die Stadien 1 bis 5 eingeteilt. Charakteristisch sind altersabhängige Veränderungen des klinischen Bildes. Im Säuglingsalter äußert sie sich durch Leukokorie oder sichelförmige Netzhautfalte aufgrund proliferativer Veränderungen oder traktiver Netzhautablösung; im Kindesalter können Exsudate aus Neovaskularisationen oder Glaskörperblutungen auftreten.
Der Fundus ähnelt dem der Frühgeborenenretinopathie (ROP), aber im Gegensatz zur ROP kann es auch nach postnataler Beruhigung zu einer erneuten Proliferation kommen. Besonders bis zum Alter von 2-3 Jahren ist die Häufigkeit hoch, und es ist wichtig zu beachten, dass eine erneute Proliferation auch nach dem 10. Lebensjahr auftreten kann.
Leichte Form (Stadien 1-2)
Periphere avaskuläre Zone : Eine V-förmige avaskuläre Zone bildet sich in der temporalen Peripherie. Der grundlegendste Befund.
Gefäßgeradlinigkeit und -zug : In der Nähe der Grenze der avaskulären Zone werden die Gefäße geradlinig und zur Makula hin verzogen.
Bürstenartige Veränderungen (Brushing) : In der FA ist eine bürstenartige Erweiterung der Netzhautgefäße am Rand der avaskulären Zone charakteristisch.
Makulaektopie : Seitliche Verschiebung der Makula durch Zug.
Schwere Form (Stadien 3-5)
Netzhautfalten: Bildung von Netzhautfalten mit proliferativen Veränderungen. Bei etwa 28 % der Fälle festgestellt 5).
Neovaskularisation und Exsudation: Bildung neuer Gefäße und Lipid-Exsudation aus der ischämischen Netzhaut.
Partielle/komplette Netzhautablösung: Exsudative oder traktive Netzhautablösung. Bei 21–64 % der Fälle festgestellt 5).
Leukokorie: Schwerster Befund im Stadium 5 (komplette Ablösung).
Die Details der Stadieneinteilung sind unten aufgeführt.
Stadium
Befund
Hauptbehandlungsstrategie
1
Nur avaskuläre Zone
Beobachtung
2
Neovaskularisation und Exsudation
Laser / Anti-VEGF
3
Periphere Netzhautablösung
Vitrektomie / Buckelchirurgie
4
Extramakuläre Netzhautablösung
Vitrektomie
5
Totale Netzhautablösung
Vitrektomie
Zu den detaillierten Fundusbefunden gehören periphere avaskuläre Zonen, übermäßige Verzweigungen der Netzhautgefäße, Linearisierung und übermäßige arteriovenöse Kreuzungen. Am hinteren Pol finden sich eine Hypoplasie der Sehnervenpapille, eine Makulatraktion und übermäßige Gefäßverzweigungen. Auch der unvollständige Verschluss auf der temporalen Seite der Makula ist ein Merkmal dieser Erkrankung, der in der avaskulären Zone zu einem Netzhautloch und damit zu einer Netzhautablösung führen kann.
Die meisten FEVR-Fälle sind beidseitig, aber es wurden auch einseitige Fälle berichtet. Boal et al. (2021) berichteten über einen Fall von einseitiger FEVR und zeigten, dass sie einen klinisch asymmetrischen Phänotyp aufweisen kann 5). Auch innerhalb einer Familie kann der Schweregrad stark variieren, und ein sehr asymmetrisches klinisches Bild ist eines der Merkmale dieser Erkrankung.
Die vier wichtigsten Gene, die FEVR verursachen, sind FZD4, LRP5, TSPAN12 und NDP, die alle am Wnt-Signalweg beteiligt und für die normale Entwicklung der Netzhautgefäße unerlässlich sind. Der Vererbungsmodus ist meist autosomal-dominant, es gibt aber auch autosomal-rezessive und X-chromosomal-rezessive Fälle.
AD/AR (autosomal)
FZD4: kodiert für den Frizzled-4-Rezeptor. Zentrale Rolle im Norrin/β-Catenin-Signalweg 1).
LRP5 : Wnt-Korezeptor. Beteiligt an der Kapillarreifung 3). Kann sowohl autosomal-dominant als auch autosomal-rezessiv vererbt werden.
TSPAN12 : 5,6–8,0 % der FEVR-Patienten 1). 38 % der Mutationen konzentrieren sich auf die extrazelluläre Schleife 2 (ECL-2) 1).
ZNF408 und KIF11 : weitere ursächliche Gene.
XLR (X-chromosomal-rezessiv)
NDP : kodiert für das Norrin-Protein. Ursächliches Gen für X-chromosomal-rezessive FEVR.
Zusammenhang mit Morbus Norrie : NDP-Mutationen sind auch mit Morbus Norrie (Blindheit, Taubheit, geistige Behinderung) assoziiert und bilden ein Krankheitsspektrum.
Mehrere Mutationen zusammen verschlimmern die Erkrankung. Bei Fällen mit Doppelmutationen von LRP5 und TSPAN12 wurde ein signifikant schwererer Phänotyp berichtet als bei Einzelmutationen 3).
Neue Deletionsmutationen von TSPAN12 wurden bei FEVR-Patienten identifiziert, was darauf hindeutet, dass Exondeletionen einen Teil der TSPAN12-Mutationen ausmachen könnten 1).
TUBGCP6-Mutation : Fälle mit Mikrozephalie und FEVR-ähnlichen Netzhautgefäßanomalien wurden berichtet 2).
FADD-Mangel : Beispiele für FEVR-ähnliche Gefäßläsionen über eine Störung des Apoptosewegs wurden berichtet 7).
Unvollständige Penetranz : Der Phänotyp kann innerhalb derselben Familie mit derselben Mutation stark variieren 1, 4).
QKann eine FEVR auch ohne Nachweis einer Genmutation diagnostiziert werden?
A
Ja, das ist möglich. Nur etwa 50 % der Fälle lassen sich durch bekannte Mutationen erklären; die restlichen werden auf noch nicht identifizierte Genmutationen zurückgeführt1). Bei typischen klinischen Befunden (periphere avaskuläre Zone, V-förmiger FA-Befund, Familienanamnese) ist eine klinische Diagnose auch ohne Mutationsnachweis möglich.
Für die Diagnose der FEVR ist die Weitwinkel-Fluoreszenzangiographie (Weitwinkel-FA) am wichtigsten. Anomalien im Verlauf der Netzhautgefäße können ophthalmoskopisch unklar sein, werden aber in der FA dargestellt, was nützlich ist. Auch zur Beurteilung von Neovaskularisationen ist die FA erforderlich.
Weitwinkel-FA: Erkennt periphere avaskuläre Zonen, Gefäßlecks und Neovaskularisationen. Das V-förmige Muster der avaskulären Zone und die bürstenartigen Veränderungen der Gefäße sind charakteristisch1).
Optische Kohärenztomographie (OCT): Beurteilt die vitreomakuläre Traktion (VMT), das Verschwinden der Foveakontur und das Persistieren einer fötalen Fovea. Es können Makulahypoplasie, epiretinale Membran und peripapilläre Gliawucherung auftreten.
Optische Kohärenztomographie-Angiographie (OCTA): Kann die Verkleinerung der fovealen avaskulären Zone (FAZ) und eine verminderte Gefäßdichte beurteilen.
Ophthalmoskopie: Die Fundusbefunde sind gekennzeichnet durch übermäßige Verzweigung der Netzhautgefäße, Abknickung und vermehrte arteriovenöse Kreuzungen. Eine gründliche Untersuchung der peripheren Netzhaut ist obligatorisch.
RetCam III: Nützlich für das Screening bei Neugeborenen und Säuglingen4).
Die Gesamtgenomsequenzierung (WGS) ist nützlich für den Nachweis von Kopienzahlvarianten (CNVs) und überlegen bei der Erkennung von Exondeletionen, die bei herkömmlicher gezielter Sequenzierung übersehen werden können1).
FEVR muss von folgenden Erkrankungen abgegrenzt werden. Besonders wichtig ist die Abgrenzung von Erkrankungen mit retinaler Gefäßhypoplasie, Erkrankungen mit sichelförmigen Netzhautfalten und der rhegmatogenen Netzhautablösung bei jungen Menschen.
Frühgeborenenretinopathie (ROP) : Das Vorhandensein oder Fehlen einer Frühgeburtlichkeit ist der Schlüssel zur Differenzialdiagnose. FEVR tritt auch bei reifgeborenen Säuglingen auf und kann nach postnataler Stabilisierung wieder proliferieren, was einen Unterschied darstellt.
Bloch-Sulzberger-Syndrom (Incontinentia pigmenti) : verursacht retinale Gefäßdysplasie und sichelförmige Netzhautfalten. Tritt häufiger bei Mädchen auf und geht mit Hautläsionen einher.
Auch bei asymptomatischen Familienmitgliedern ist eine Fundusuntersuchung wichtig, um das Vorliegen der Erkrankung zu bestätigen. Die Nützlichkeit eines Neugeborenen-Screening-Programms mit dem RetCam III wurde berichtet 4).
QSind regelmäßige Untersuchungen auch ohne Symptome notwendig?
A
Ja. Die FEVR hat eine hohe unvollständige Penetranz, und Läsionen können auch bei asymptomatischen Familienmitgliedern vorhanden sein. Personen mit positiver Familienanamnese wird ein Screening ab dem Säuglingsalter empfohlen. Die Nützlichkeit eines Neugeborenen-Screening-Programms mit dem RetCam III wurde berichtet 4).
Die Behandlung der FEVR wird stufenweise je nach Stadium der Erkrankung ausgewählt. Frühe Diagnose und präventive Behandlung wie Laserphotokoagulation sind entscheidend für die Prognose.
1. Behandlung von Refraktionsfehlern und Amblyopie
Bei Kindern kann in einigen Fällen eine Korrektur von Refraktionsfehlern und ein Amblyopietraining erforderlich sein. Mäßige Myopie und Astigmatismus treten häufig auf; eine angemessene Brillenkorrektur und ein Amblyopietraining während der Sehentwicklung sind wichtig. Bei Anisometropie kann eine Okklusion des gesunden Auges in Betracht gezogen werden.
Bei Vorliegen von retinalen Neovaskularisationen oder Netzhautrissen wird eine Laserphotokoagulation um die avaskulären Bereiche oder Risse herum durchgeführt. Die Photokoagulation nicht perfundierter Areale ist die Standardbehandlung 4, 6) und zielt auf die Regression der Neovaskularisationen und die Unterdrückung von Exsudation ab. Sie ist besonders wirksam bei frühen Läsionen im Stadium 1–2.
Anti-VEGF-Medikamente wie Bevacizumab und Ranibizumab werden eingesetzt 3, 4). Sie sind wirksam gegen Neovaskularisation und Exsudation, aber bei alleiniger Gabe besteht das Risiko einer Verschlechterung traktiver Veränderungen, was zu beachten ist 3). Sie werden häufig in Kombination mit Laserphotokoagulation verwendet.
Bei proliferativen Veränderungen (proliferative Membranen, traktive Ablösung) wird eine Vitrektomie durchgeführt 3). Sie ist bei Fällen ab Stadium 3 indiziert. Wenn sich eine Netzhautablösung verschlimmert, wird sie oft therapieresistent, daher wird eine frühzeitige Intervention empfohlen.
Bei Netzhautablösungen mit peripheren Rissen wird die sklerale Buckelchirurgie gewählt. Auch wenn die Läsion durch Buckelchirurgie oder Laser kontrolliert wird, besteht aufgrund traktiver Veränderungen das Risiko einer späteren Netzhautablösung während des Wachstums. Eine langfristige Nachbeobachtung während der gesamten Wachstumsphase ist unerlässlich.
QSind nach der Laserbehandlung regelmäßige Untersuchungen erforderlich?
A
Ja. Bei FEVR wurde auch im Erwachsenenalter eine Progression der Ischämie berichtet. Bei Patienten mit Doppelmutation von LRP5 und TSPAN12 wurde ein Fortschreiten der Erkrankung nach dem 19. Lebensjahr berichtet 3). Auch nach der Behandlung wird eine lebenslange regelmäßige augenärztliche Betreuung empfohlen.
6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus
Das Wesen der FEVR ist eine unvollständige Bildung der Netzhautgefäße aufgrund einer genetischen Anomalie. Die Produkte der verursachenden Gene sind alle am Wnt-Signalweg beteiligt und für die normale Entwicklung der Netzhautgefäße unerlässlich.
Im Zentrum der Pathologie der FEVR steht eine Funktionsstörung des Norrin/β-Catenin-Signalwegs1).
Normalerweise bindet das Norrin-Protein (kodiert durch NDP) an den FZD4-Rezeptor und aktiviert über den Co-Rezeptor LRP5 und TSPAN12 den Wnt/β-Catenin-Signalweg. Dieses Signal ist für die Bildung und Reifung der Netzhautgefäße unerlässlich 1).
Rolle von TSPAN12: Es interagiert mit FZD4 in der ECL-2-Region (extrazelluläre Schleife 2) und verstärkt das Signal 1). Dass 38 % der FEVR-Mutationen in ECL-2 konzentriert sind, unterstreicht die funktionelle Bedeutung dieser Region 1).
Rolle von LRP5: Es fungiert als Wnt-Co-Rezeptor und ist an der Reifung und Stabilisierung von Kapillaren beteiligt 3). Eine Doppelmutation von LRP5 und TSPAN12 führt zu einem schwereren Phänotyp als eine Einzelmutation, vermutlich weil mehrere Komponenten desselben Signalwegs gleichzeitig beeinträchtigt sind 3).
Wenn dieses Signal gestört ist, ist die Kapillarbildung in der Netzhautperipherie unvollständig, und es entsteht ein avaskulärer Bereich. Dieser Bereich führt zu Ischämie, was einen Anstieg von VEGF, Neovaskularisation, Exsudation und Traktion zur Folge hat.
Bei FEVR-ähnlichen Läsionen durch FADD-Mangel (Fas-assoziiertes Protein mit Todesdomäne) wird angenommen, dass eine Herunterregulierung der Apoptose über den TNFα–FAS–FADD–Caspase-Weg zu abnormalem Überleben der retinalen Endothelzellen, Ischämie und Neovaskularisation führt 7).
Meer et al. (2022) berichteten über FEVR-ähnliche Netzhautgefäßanomalien bei Patienten mit FADD-Mangel 7). Dieses Beispiel zeigt die Existenz eines FEVR-ähnlichen Phänotyps unabhängig vom Norrin/FZD4-Weg und deutet auf eine Vielfalt der Pathologie hin.
7. Aktuelle Forschung und Zukunftsperspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
SZN-413, ein spezifischer Agonist des FZD4-Rezeptors, zeigte in präklinischen Studien eine Wiederherstellung der Netzhautgefäßentwicklung 4). Durch direkte Aktivierung des Norrin/FZD4-Signalwegs soll es die gemeinsame Pathologie stromabwärts von Genmutationen korrigieren.
Yang et al. (2025) diskutieren in ihrem Fallbericht über eine FZD4-Mutation auch die theoretische Grundlage eines therapeutischen Ansatzes zur Verstärkung der FZD4-Signalgebung4).
EMC1 wurde als neuartiger Regulator des Wnt-Signalwegs identifiziert4). EMC1 könnte an der Stabilität des FZD4-Proteins beteiligt sein und ein neues therapeutisches Ziel darstellen.
Gesamtgenomsequenzierung (WGS) und Identifizierung neuer Mutationen
WGS ist bei der genetischen Diagnose der FEVR empfindlicher als herkömmliche Methoden und kann Kopienzahlvariationen wie Exondeletionen nachweisen1). Es spielt eine wichtige Rolle bei der Identifizierung neuer TSPAN12-Deletionsmutationen und der Suche nach ungeklärten Genmutationen1).
Die Nützlichkeit eines Neugeborenen- und Säuglings-Screeningprogramms mit dem RetCam III wurde berichtet4), und eine Verbesserung der Prognose durch Früherkennung und -behandlung wird erwartet.
