Die persistierende fetale Vaskulatur (PFV) ist eine angeborene Augenerkrankung, die durch eine unvollständige Rückbildung des embryonalen Glaskörpergefäßsystems entsteht. Die frühere Bezeichnung war persistierender hyperplastischer primärer Glaskörper (PHPV). 1997 schlug Goldberg den Begriff PFV vor, um auch Reste von fibrovaskulärem Gewebe um die Linse herum zu erfassen 12), und dieser Begriff ist heute weitgehend akzeptiert.
Das Glaskörpergefäßsystem besteht aus der von der Papille ausgehenden Hyaloidarterie (hyaloid artery) und der vorderen Tunica vasculosa lentis. Es bildet sich zwischen der 5. und 6. Schwangerschaftswoche, wenn Mesenchymzellen durch die fetale Spalte in die Glaskörperhöhle eindringen, und erreicht seinen Höhepunkt in der 10. Woche. Danach beginnt die Rückbildung ab der 13.–15. Woche von der Peripherie her und endet in der späten Fetalzeit. Bei PFV ist diese Rückbildung unvollständig, was zu Entwicklungsanomalien des perivaskulären Gewebes führt.
Sie gilt als einseitig und nicht erblich, und es wurde kein spezifisches Gen als Ursache identifiziert. Typische Fälle zeigen sich mit Leukokorie und Mikrophthalmus, können aber auch durch Strabismus oder Amblyopie diagnostiziert werden.
PFV tritt bei etwa 20 % der Säuglings- und Kinderkatarakte auf 2)3). Im Kataraktregister der Pediatric Eye Disease Investigator Group (PEDIG) waren 64 von 994 Fällen (6,4 %) PFV-assoziierte Katarakte 1), von denen 75 % als Aphake operiert wurden (medianes Operationsalter 2 Monate) und 25 % als Pseudophake (medianes Operationsalter 29 Monate) 1). Bei 28 % fanden sich Hinterabschnittsanomalien (Glaskörper-, Netzhaut- oder Sehnervanomalien) 1), und nur 4–6 % hatten eine Familienanamnese 1).
Im Wesentlichen handelt es sich um einen Unterschied zwischen alter und neuer Bezeichnung derselben Erkrankung. PHPV ist die alte Bezeichnung, die sich auf die Hyperplasie und Persistenz der hyaloiden Gefäße (primärer Glaskörper) konzentrierte. 1997 schlug Goldberg den Begriff PFV (persistent fetal vasculature) vor, um auch die Persistenz von fibrovaskulärem Gewebe um die Linse herum zu umfassen. PFV kann ein breiteres Läsionsspektrum abbilden und ist heute die Standardbezeichnung.
PFV ist fast immer unilateral und gilt als nicht erblich. In der PEDIG-Studie wurden nur 3 Fälle von bilateralem PFV ausgeschlossen 1). Bei Bilateralität ist eine Abgrenzung zur familiären exsudativen Vitreoretinopathie (FEVR) oder zum Morbus Norrie erforderlich, und eine Abklärung einschließlich Gentests wird empfohlen.
PFV wird je nach vorherrschender Lokalisation der Läsionen in drei Typen eingeteilt: anteriorer Typ, posteriorer Typ und gemischter Typ.
Anteriorer Typ
Hauptbefunde : Fibroproliferative Membran auf der Linsenrückfläche (Mittendorf-Fleck), hintere subkapsuläre Katarakt, Lenticonus posterior
Therapieindikation : Operation indiziert, wenn die Läsion auf den hinteren Linsenbereich beschränkt ist und der Fundus normal ist
Prognose : Die beste der drei Typen. Medianer Visus 20/100 (Visus ≥20/200 bei 54%) 1)
Posteriorer Typ
Hauptbefunde : Strang von der Papille in den Glaskörper, Netzhautfalte, Netzhautablösung, Netzhautdysplasie
Therapieindikationen : Bei gutem ERG/VEP ist ein chirurgischer Eingriff in Betracht zu ziehen. Für Netzhautdysplasie gibt es keine wirksame Behandlung.
Prognose : Ungünstig. Medianer Visus 20/800 (Visus ≥20/200 bei 36%)1)
Mischtyp
Hauptbefunde : Mischung aus Befunden des vorderen und hinteren Typs. Häufig mit Mikrophthalmie.
Therapieindikationen : Je nach Ausdehnung der einzelnen Läsionen sorgfältig entscheiden.
Prognose : Bei schwerem Mischtyp haben nur 19% einen messbaren Visus, 61% haben keine Lichtwahrnehmung8)
| Typ | Hauptbefunde | Mögliche Begleitanomalien |
|---|---|---|
| 1. Persistierende Arteria hyaloidea | Weiß-grauer Strang von der Papille zur Mitte des hinteren Glaskörpers + Mittendorf-Fleck | Posteriore subkapsuläre Katarakt, hinterer Linsenkonus |
| 2. Typ mit vorherrschendem Hyaloidea-Hauptstamm | Dicker Strang, der von der Papille aufsteigt | Peripapilläre Netzhauttraktion |
| 3. Auf die Papille begrenzter Typ | Weißes Gewebe auf der Papille | Periphere Netzhauttraktion |
| 4. Netzhautfalte von der Papille ausgehend | Traktion durch proliferatives Gewebe in der Fundusperipherie | Periphere Netzhautanomalie |
| 5. Den gesamten Glaskörperraum einnehmender Typ | Ausgedehnte Proliferation, totale Netzhautablösung, Netzhautdysplasie | Häufig Mikrophthalmie |
| 6. Typ mit überwiegender retrolentaler Fibrose | Auf die Rückseite der Linse begrenzt, Fundus fast normal | Behandlungsindikation vorhanden |
| 7. Linsenvorderer Typ | Vordere Fibrose durch Proliferation der Linsengefäßmembran | Pupillendeformität, Verschluss |
Zu den Hauptbefunden gehören einseitige Mikrophthalmie, Trübung der Linsenhinterfläche (Mittendorf-Fleck), abnormer Verlauf der Netzhautgefäße, Netzhautdysplasie, verlängerte Ziliarfortsätze und ein Strang, der von der Linsenhinterfläche zur Papille zieht. Der Strang kann zu Traktion führen und über die Verlängerung der Ziliarfortsätze eine Hypotonie verursachen. In der Nähe der Papille kann die Netzhaut in das Stranggewebe einbezogen sein. Der Schweregrad variiert je nach Rückbildungsgrad der Glaskörpergefäße.
In der PEDIG-Studie wiesen 28 % (18/64 Augen) der PFV-Katarakte Hinterabschnittsanomalien auf 1), und 46 % der pseudophaken Augen hatten eine Hinterabschnittserkrankung (altersadjustierte OR 4,47 im Vergleich zu 28 % der aphaken Augen) 1). Bei 96 % der aphaken PFV-Augen wurde zum Zeitpunkt der Kataraktoperation eine vordere Vitrektomie durchgeführt 1).
Bei der normalen Entwicklung des Glaskörpergefäßsystems dringen mesenchymale Zellen in der 5. bis 6. Schwangerschaftswoche durch die embryonale Spalte in die Glaskörperhöhle ein und bilden das Glaskörpergefäßsystem. Es erreicht seinen Höhepunkt in der 10. Woche, danach beginnt die Rückbildung von der Peripherie her. Konkret beginnt die Rückbildung in der 13. bis 15. Woche und klingt im späten Fetalstadium ab.
Bei PFV kommt es zu einer unvollständigen Rückbildung der Glaskörpergefäße, was zu Entwicklungsanomalien des perivaskulären Gewebes führt. Dies führt zu Linsentrübung, Netzhautdysplasie und Mikrophthalmie. Darüber hinaus verursacht die Traktion des Restgewebes eine Verlängerung der Ziliarfortsätze und Netzhautfalten.
PFV gilt als einseitig und nicht erblich, und es wurde kein spezifisches Gen als Ursache identifiziert. Nur 4–6 % haben eine Familienanamnese 1), die meisten sind sporadisch. Bei beidseitigem Auftreten ist eine genetische Differenzialdiagnose zur FEVR (NDP-, LRP5-, FZD4-Genmutationen) oder zum Morbus Norrie (NDP-Genmutation) wichtig.
Es wurde kein eindeutiger Zusammenhang mit niedrigem Geburtsgewicht oder Frühgeburtlichkeit nachgewiesen, aber schwere Glaskörpergefäßreste können selten ähnliche Befunde wie eine Frühgeborenenretinopathie aufweisen.
Die Abgrenzung zu Erkrankungen, die eine Leukokorie verursachen, ist von größter Bedeutung. Insbesondere die Unterscheidung vom Retinoblastom hat direkte Auswirkungen auf die Lebensprognose.
Abgrenzung zum Retinoblastom
Erkrankung mit höchster Priorität auszuschließen
PFV geht in der Regel mit Mikrophthalmus einher, Retinoblastom nicht. Die CT zum Nachweis intraokularer Verkalkungen ist hilfreich; Verkalkungen sind charakteristisch für Retinoblastom und fehlen bei PFV.
Abgrenzung zur FEVR und zum Norrie-Syndrom
Wichtig bei beidseitigem Befall
Bei beidseitiger totaler Netzhautablösung oder retrolentaler fibröser Proliferation ist eine Abgrenzung zur FEVR oder zum Norrie-Syndrom erforderlich. Familienanamnese und Suche nach genetischen Anomalien sind hilfreich. Die Verwendung von Next-Generation-Sequencing (NGS)-Panel-Tests ist nützlich.
| Erkrankung | Seitenverteilung | Mikrophthalmus | Vererbbarkeit | CT-Verkalkung | Charakteristische Befunde |
|---|---|---|---|---|---|
| PFV | Fast immer einseitig | Ja | Nicht erblich | Nein | Retrolentale fibrovaskuläre Masse, Membran zur Papille |
| Retinoblastom | 70% einseitig | Nein | RB1-Mutation (35–45%) | Ja (charakteristisch) | Weißliche erhabene Raumforderung, Glaskörperaussaat |
| FEVR | Beidseitig | Nein | Ja (FZD4 usw.) | Nein | Periphere avaskuläre Netzhautzone, traktive Netzhautablösung |
| Morbus Norrie | Beidseitig | Möglich | X-chromosomal rezessiv (NDP) | Keine | Glaskörperblutung, Netzhautablösung, geistige Behinderung |
| Frühgeborenenretinopathie | Beidseitig | Keine | Keine | Keine | Periphere avaskuläre Netzhautzone, Gefäßproliferation |
Das Retinoblastom. Es ist der häufigste intraokuläre maligne Tumor bei Kindern und hat direkten Einfluss auf die Lebensprognose, daher ist ein schneller Ausschluss erforderlich. Die PFV geht oft mit einer Mikrophthalmie einher, während beim Retinoblastom normalerweise keine Mikrophthalmie vorliegt. Die CT-Untersuchung auf intraokuläre Verkalkungen ist der wichtigste differenzialdiagnostische Schritt. Bei bestätigten Verkalkungen ist ein Retinoblastom stark zu vermuten und eine Überweisung an ein spezialisiertes Zentrum erforderlich.
Die Trübung der Linse wird wie bei Katarakt behandelt. Ist sie auf den hinteren Linsenbereich beschränkt und der Fundus unauffällig, erfolgen Lensektomie und Exzision der fibroproliferativen Membran analog zur angeborenen Katarakt. Wenn die strangförmigen Gebilde hinter der Linse exzentrisch sind und die Sehachse nicht betreffen, ist eine Operation nicht zwingend erforderlich. Bei Beteiligung des Fundus ist eine Operation in der Regel nicht indiziert. Bei Netzhautablösung oder Traktion ist ein gutes ERG/VEP die Grundlage für einen chirurgischen Eingriff. Bei Pupillendeformation oder -verschluss durch Proliferation im vorderen Linsenbereich wird eine Pupilloplastik durchgeführt.
Nach Entfernung der Linse erfolgen Refraktionskorrektur und Amblyopiebehandlung. Die Operationstechnik entspricht der bei angeborener Katarakt. In der PEDIG-Studie wurde bei 96 % der aphaken PFV-Augen zum Zeitpunkt der Kataraktoperation eine vordere Vitrektomie durchgeführt 1). Die Inzidenz einer Visustrübungen betrug 18 %, wenn bei der Erstoperation eine vordere Vitrektomie durchgeführt wurde, gegenüber 60 %, wenn dies nicht der Fall war 1).
Postoperativ wird eine Amblyopiebehandlung durchgeführt, die Refraktionskorrektur (Kontaktlinsen oder Brille) und Okklusion des gesunden Auges (Augenpflaster) kombiniert. Bei einseitigem PFV bestimmt die Compliance der Amblyopiebehandlung die Sehprognose. Die Behandlung sollte während der kritischen Phase der Sehentwicklung (von der Geburt bis etwa zum 10. Lebensjahr) aktiv durchgeführt werden.
| Parameter | Aphakes PFV-Auge | Pseudophakes PFV-Auge |
|---|---|---|
| Operationsalter (Median) | 2 Monate | 29 Monate |
| Mediane Sehschärfe nach 5 Jahren | 20/100 (IQR 20/50–20/320) | 20/400 (IQR 20/200–<20/800) |
| Sehschärfe ≥ 20/200 | 59 % (95 %-KI 39–76 %) | 23 % (95 %-KI 5–54 %) |
| Erreichen der altersentsprechenden normalen Sehschärfe | 10 % (95 %-KI 2–27 %) | 8 % (95 %-KI 0–36 %) |
| Glaukombezogene unerwünschte Ereignisse (5-Jahres-Kumulativ) | 24 % (95 %-KI 9–37 %) | 7 % (95 %-KI 0–20 %) |
| Visuelle Achsentrübung | 15 % (95 %-KI 5–25 %) | 45 % (95 %-KI 13–66 %) |
| Netzhautablösung | 4 % (95 %-KI 0–10 %) | 7 % (95 %-KI 0–19 %) |
Hinsichtlich der Gesamtsehschärfe erreichten 4 von 42 Augen (10 %, 95 %-KI 3–23 %) eine altersentsprechende normale Sehschärfe, und 48 % (95 %-KI 32–64 %) erreichten eine Sehschärfe von 20/200 oder besser 1). Die Rate des Erreichens von 20/200 oder besser bei pseudophaken PFV-Augen (23 %) war signifikant schlechter als bei nicht-PFV-pseudophaken Augen (68 %) (altersadjustierte OR = 0,14, P = 0,005) 1). Aphake PFV-Augen zeigten ähnliche Ergebnisse wie aphake Nicht-PFV-Augen (altersadjustierte OR = 1,90, P = 0,14) 1).
Nach Typ betrug der mediane Visus beim vorderen Typ 20/100 (54 % mit 20/200 oder besser), während der mediane Visus beim hinteren Typ mit 20/800 (36 % mit 20/200 oder besser) schlechter war, mit einem Unterschied von 4 logMAR-Linien (P = 0,09) 1).
In anderen Berichten zeigte die 20-Jahres-Einzelzentrumsstudie von Bata et al. (58 aphake PFV-Augen), dass 33 % einen Visus von 20/200 oder besser erreichten (mittlere Nachbeobachtung 6,7 Jahre) 4), der Bericht von Anteby et al. (30 aphake PFV-Augen) zeigte 16,7 % mit 20/200 oder besser (mittlere Nachbeobachtung 8,5 Jahre) 5), und de Saint Sauveur et al. berichteten bei 36 schweren gemischten PFV-Fällen, dass nur 19 % einen messbaren Visus hatten und 61 % keine Lichtwahrnehmung 8).
Weitere Hauptkomplikationen sind die Visustrübungen (45 % der pseudophaken PFV-Augen, 15 % der aphaken Augen), und die kumulative Inzidenz einer Visusklärungsoperation erreicht bei pseudophaken PFV-Augen 40 % 1). Darüber hinaus benötigen 13 % (95 %-KI 2–22 %) der aphaken PFV-Augen innerhalb von 5 Jahren eine sekundäre IOL-Implantation 1).
Für die Netzhautdysplasie gibt es keine wirksame Behandlung. Beim hinteren Augentyp ist die Sehentwicklung oft nicht zu erwarten. Bei ausgeprägter Mikrophthalmie wird aus kosmetischen Gründen frühzeitig eine Augenprothese getragen. Das Tragen einer Augenprothese fördert auch das Orbitawachstum.
Beim vorderen Typ (auf die hintere Linsenregion beschränkt) beträgt der mediane Visus 5 Jahre postoperativ 20/100, mit einer Rate von 54 % für 20/200 oder besser 1). Allerdings erreichen nur 10 % aller Patienten eine altersentsprechende normale Sehschärfe. Beim hinteren Typ beträgt der mediane Visus 20/800, was schlecht ist 1). Die Sehprognose wird stark beeinflusst durch den PFV-Typ, das Vorhandensein von hinteren Segmentveränderungen, das Operationsalter und die Compliance der Amblyopiebehandlung.
Glaukombedingte unerwünschte Ereignisse sind am häufigsten und erreichen eine kumulative 5-Jahres-Inzidenz von 24 % bei aphaken PFV-Augen 1). Die Trübung der Sehachse ist ebenfalls eine wichtige Komplikation und tritt bei 45 % der pseudophaken Augen auf 1). Die vordere Vitrektomie während der ersten Operation ist wichtig zur Prävention der Sehachsentrübung (18 % mit vs. 60 % ohne) 1). Auch nach der Operation sind eine langfristige regelmäßige Augeninnendruckkontrolle, Beurteilung der Sehachse und Refraktionskorrektur erforderlich.
In der 5. bis 6. Schwangerschaftswoche dringen mesenchymale Zellen durch die Augenbecherspalte in die Glaskörperhöhle ein und bilden das Glaskörpergefäßsystem, bestehend aus der Hyaloidarterie und der Tunica vasculosa lentis. Dieses Gefäßsystem spielt eine wichtige Rolle bei der Sauerstoff- und Nährstoffversorgung der sich entwickelnden Linse und des vorderen Augenabschnitts.
Die 10. Schwangerschaftswoche ist der Höhepunkt der Entwicklung, danach beginnt die Rückbildung von der Peripherie aus. Die Rückbildung wird von der 13. bis 15. Schwangerschaftswoche intensiviert und ist im späten Fetalstadium fast vollständig abgeschlossen. Bei der normalen Geburt ist das Glaskörpergefäßsystem fast nicht vorhanden, obwohl ein Rest als Mittendorf-Fleck (kleiner weißer Punkt auf der Linsenrückfläche) verbleiben kann.
Beim PFV kommt es zu einer unvollständigen Rückbildung der Glaskörpergefäße, was zu einer abnormalen Entwicklung des perivaskulären fibroproliferativen Gewebes führt. Das verbliebene perivaskuläre mesenchymale Gewebe proliferiert und fibrosiert, was zu verschiedenen klinischen Befunden führt.
Konkrete Folgen sind:
Der Grund für die Einseitigkeit und Nichtvererbbarkeit ist, dass die Rückbildung der fetalen Glaskörpergefäße durch lokale Angiogenese- und Rückbildungssignale gesteuert wird, und es wird angenommen, dass eine Störung dieses Kontrollmechanismus nur in einem Auge auftritt. Der genaue molekulare Mechanismus ist jedoch noch ungeklärt.
Das spezifische verursachende Gen der PFV wurde noch nicht identifiziert, aber in Tiermodellen wurde gezeigt, dass Mutationen in Genen des Wnt-Signalwegs wie FZD4, LRP5 und NDP einen PFV-ähnlichen Phänotyp (Persistenz des Glaskörpergefäßes) aufweisen. Diese sind auch ursächliche Gene für FEVR und Morbus Norrie, was auf eine genetische Kontinuität zwischen PFV und verwandten Erkrankungen hindeutet. Die klinische Anwendung von Next-Generation-Sequencing (NGS)-Panel-Tests zur Differenzialdiagnose der PFV schreitet ebenfalls voran.
Ansätze zur posterioren PFV mittels 25- und 27-Gauge-Mikroinzisionsvitrektomie (MIVS) werden erprobt. Die minimalinvasive Chirurgie bei Neugeborenen und Säuglingen hat den Vorteil, das Trauma zu minimieren und die postoperative Entzündung zu unterdrücken11).
Der Vergleich der Langzeitergebnisse zwischen primärer IOL-Implantation im Säuglingsalter und sekundärer IOL-Implantation nach aphaker Behandlung ist ein wichtiges Thema der PFV-Forschung. Verlängerte Nachbeobachtungsdaten der PEDIG-Studie lassen die Etablierung PFV-spezifischer Kriterien für die IOL-Implantation erwarten6)7).
Die nicht-invasive Beurteilung der PFV mittels Weitwinkel-Funduskamera und Vorderabschnitts-OCT hat Fortschritte gemacht. Insbesondere das Vorderabschnitts-OCT ist nützlich für die morphologische Beurteilung des hinteren Lentikonus und der hinteren subkapsulären Katarakt sowie für die präoperative Planung.
