Семейная экссудативная витреоретинопатия (Familial Exudative Vitreoretinopathy; FEVR) — это заболевание стекловидного тела и сетчатки, впервые описанное в 1969 году Крисвиком и Шепенсом. Его суть заключается в недоразвитии сосудов сетчатки, приводящем к аваскулярности и аномальному ходу сосудов в периферической сетчатке. Вторичные поражения включают экссудативные бляшки сетчатки, неоваскуляризацию, кровоизлияния в стекловидное тело и отслойку сетчатки. Глазное дно напоминает ретинопатию недоношенных.
Это наследственное заболевание, известны четыре основных гена-возбудителя: FZD4, LRP5, TSPAN12 и NDP. Тип наследования чаще всего аутосомно-доминантный, но встречаются также аутосомно-рецессивные и X-сцепленные рецессивные случаи. Наследственность часто неочевидна, и половина случаев являются спорадическими.
Заболеваемость у новорожденных составляет 0,11%, средний возраст начала — 6 лет 1). Наиболее частый тип наследования — аутосомно-доминантный (AD), также описаны аутосомно-рецессивный (AR) и X-сцепленный рецессивный (XLR) 1). В настоящее время идентифицировано более 11 генов-возбудителей, но известные мутации объясняют лишь около 50% случаев 1).
Клиническая картина асимметрична как между пациентами, так и внутри одной семьи, варьируя от бессимптомных легких форм до тяжелых нарушений зрения 1). Пока не возникнет отслойка сетчатки, зрение хорошее, но при тяжелом течении заболевание часто становится рефрактерным к лечению. Ранняя диагностика и профилактическое лечение определяют прогноз.
Хотя заболевание называется «семейным», половина случаев являются спорадическими, и семейный анамнез часто неясен. Из-за неполной пенетрантности в семье могут быть бессимптомные носители мутации, а фенотип может значительно различаться. Выявление мутации с помощью генетического тестирования повышает диагностическую уверенность, но отсутствие обнаруживаемой мутации не исключает FEVR.
Многие пациенты бессимптомны, и заболевание выявляется при школьных осмотрах или по семейному анамнезу. Многие случаи с легкими периферическими аномалиями сетчатки протекают бессимптомно. Причина выявления варьируется в зависимости от возраста.
Клинические признаки FEVR классифицируются по стадиям 1–5. Характерны возрастные изменения клинической картины. В младенчестве проявляется лейкокорией или серповидной складкой сетчатки вследствие пролиферативных изменений или тракционной отслойки сетчатки; в детском возрасте могут возникать экссудаты из новообразованных сосудов или кровоизлияние в стекловидное тело.
Глазное дно напоминает ретинопатию недоношенных (РН), но в отличие от РН, репролиферация может происходить даже после постнатальной стабилизации. Частота высока до 2–3 лет, и важно отметить, что репролиферация может произойти и после 10 лет.
Легкая форма (стадии 1–2)
Периферическая бессосудистая зона : V-образная бессосудистая область формируется в височной периферии. Самый основной признак.
Выпрямление и тракция сосудов : вблизи границы бессосудистой зоны сосуды становятся прямолинейными и тянутся к макуле.
Щеточные изменения (brushing) : на ФАГ характерно щеточкообразное расширение сосудов сетчатки по краю бессосудистой зоны.
Эктопия макулы : боковое смещение макулы вследствие тракции.
Тяжелая форма (стадии 3–5)
Складки сетчатки: Образование складок сетчатки с пролиферативными изменениями. Наблюдается примерно в 28% случаев 5).
Неоваскуляризация и экссудация: Образование новых сосудов и липидная экссудация из ишемизированной сетчатки.
Частичная/полная отслойка сетчатки: Экссудативная или тракционная отслойка сетчатки. Наблюдается в 21–64% случаев 5).
Лейкокория: Наиболее тяжелый признак, наблюдаемый на стадии 5 (полная отслойка).
Подробности стадийной классификации приведены ниже.
| Стадия | Признаки | Основная лечебная тактика |
|---|---|---|
| 1 | Только бессосудистая зона | Наблюдение |
| 2 | Неоваскуляризация и экссудация | Лазер / анти-VEGF |
| 3 | Периферическая отслойка сетчатки | Витрэктомия / пломбирование |
| 4 | Экстрамакулярная отслойка сетчатки | Витреэктомия |
| 5 | Тотальная отслойка сетчатки | Витреэктомия |
Детальные данные глазного дна включают периферические бессосудистые зоны, чрезмерное ветвление сосудов сетчатки, их выпрямление и избыточное артериовенозное перекрещивание. В заднем полюсе наблюдаются гипоплазия диска зрительного нерва, тракция макулы и чрезмерное ветвление сосудов. Неполное закрытие височной стороны макулы также является одной из характеристик этого заболевания, которое может привести к образованию разрыва сетчатки в бессосудистой зоне и отслойке сетчатки.
Оптическая когерентная томография (ОКТ) может выявить макулярную гипоплазию, эпиретинальную мембрану и пролиферацию глиальной ткани вокруг диска зрительного нерва.
Большинство случаев FEVR являются двусторонними, но также сообщалось об односторонних случаях. Boal и соавт. (2021) сообщили о случае односторонней FEVR, показав, что она может иметь клинически асимметричный фенотип 5). Степень тяжести может значительно различаться даже в пределах одной семьи, и очень асимметричная клиническая картина является одной из характеристик этого заболевания.
Четыре основных гена, вызывающих FEVR: FZD4, LRP5, TSPAN12 и NDP, все они участвуют в сигнальном пути Wnt и необходимы для нормального развития сосудов сетчатки. Тип наследования чаще всего аутосомно-доминантный, но также встречаются аутосомно-рецессивные и X-сцепленные рецессивные случаи.
АД/АР (аутосомный)
FZD4: кодирует рецептор Frizzled-4. Центральная роль в пути Norrin/β-катенина 1).
LRP5 : корецептор Wnt. Участвует в созревании капилляров 3). Может наследоваться как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу.
TSPAN12 : 5,6–8,0% пациентов с FEVR 1). 38% мутаций сосредоточены во внеклеточной петле 2 (ECL-2) 1).
ZNF408 и KIF11 : другие гены-причины.
XLR (X-сцепленный рецессивный)
NDP : кодирует белок норрин. Ген, вызывающий X-сцепленную рецессивную FEVR.
Связь с болезнью Норри : мутации NDP также связаны с болезнью Норри (слепота, глухота, умственная отсталость), образуя спектр заболеваний.
Сочетание нескольких мутаций приводит к более тяжелому течению. Сообщается, что случаи с двойными мутациями LRP5 и TSPAN12 имеют значительно более тяжелый фенотип, чем случаи с одной мутацией 3).
У пациентов с FEVR были идентифицированы новые делеционные мутации TSPAN12, что позволяет предположить, что делеции экзонов могут составлять часть мутаций TSPAN12 1).
Да, можно. Только около 50% случаев объясняются известными мутациями; остальные, вероятно, вызваны неидентифицированными генетическими мутациями1). При наличии типичных клинических признаков (периферическая бессосудистая зона, V-образный вид на ФАГ, семейный анамнез) возможна клиническая диагностика даже без обнаружения мутации.
Для диагностики FEVR наиболее важна широкоугольная флюоресцентная ангиография (широкоугольная ФАГ). Аномалии хода сосудов сетчатки могут быть неясны при офтальмоскопии, но визуализируются на ФАГ, что полезно. ФАГ также необходима для определения наличия неоваскуляризации.
Полногеномное секвенирование (WGS) полезно для выявления вариантов числа копий (CNV) и превосходит традиционное таргетное секвенирование в обнаружении делеций экзонов, которые могут быть пропущены1).
| Исследование | Основная информация | Особенности |
|---|---|---|
| Широкоугольная флюоресцентная ангиография (ФА) | Аваскулярные зоны и просачивание | Основной диагностический метод, все возрасты |
| ОКТ | Структура слоев сетчатки и тракция | Неинвазивно, повторяемо |
| ОКТА | Плотность капилляров и фовеолярная аваскулярная зона (ФАЗ) | Без контрастного вещества для ФА |
FEVR необходимо дифференцировать со следующими заболеваниями. Особенно важно отличать от заболеваний с гипоплазией сосудов сетчатки, заболеваний, вызывающих серповидные складки сетчатки, и регматогенной отслойки сетчатки у молодых людей.
Даже при отсутствии симптомов важно провести офтальмоскопию членов семьи для подтверждения наличия заболевания. Сообщается о полезности программы скрининга новорожденных с использованием RetCam III 4).
Да. FEVR характеризуется высокой неполной пенетрантностью, и поражения могут присутствовать у бессимптомных членов семьи. Лицам с семейным анамнезом рекомендуется скрининг с младенческого возраста. Сообщается о полезности программы скрининга новорожденных с использованием RetCam III 4).
Лечение FEVR выбирается поэтапно в зависимости от стадии заболевания. Ранняя диагностика и профилактическое лечение, такое как лазерная фотокоагуляция, имеют решающее значение для прогноза.
У детей в некоторых случаях может потребоваться коррекция аномалий рефракции и лечение амблиопии. Часто встречаются умеренная миопия и астигматизм; важно обеспечить соответствующую очковую коррекцию и лечение амблиопии в период развития зрения. При анизометропии может рассматриваться окклюзия здорового глаза.
При наличии ретинальных неоваскуляризаций или разрывов сетчатки проводится лазерная фотокоагуляция вокруг бессосудистых зон или разрывов. Фотокоагуляция неперфузируемых участков является стандартным лечением 4, 6) и направлена на регресс неоваскуляризации и подавление экссудации. Особенно эффективна при ранних поражениях 1–2 стадии.
Используются анти-VEGF препараты, такие как бевацизумаб и ранибизумаб 3, 4). Они эффективны против неоваскуляризации и экссудации, но при монотерапии существует риск усугубления тракционных изменений, на что следует обратить внимание 3). Часто применяются в комбинации с лазерной фотокоагуляцией.
При пролиферативных изменениях (пролиферативные мембраны, тракционная отслойка) проводится витрэктомия 3). Она показана при случаях стадии 3 и выше. При тяжелой отслойке сетчатки она часто становится рефрактерной, поэтому рекомендуется раннее вмешательство.
При отслойке сетчатки с периферическими разрывами выбирается склеральное пломбирование. Даже если поражение контролируется пломбированием или лазером, существует риск отслойки сетчатки в дальнейшем из-за тракционных изменений в процессе роста. Необходимо длительное наблюдение в течение всего периода роста.
Да. При FEVR сообщалось о прогрессировании ишемии даже во взрослом возрасте. У пациентов с двойной мутацией LRP5 и TSPAN12 сообщалось о прогрессировании заболевания после 19 лет 3). Даже после лечения рекомендуется пожизненное регулярное офтальмологическое наблюдение.
Сущность FEVR заключается в неполноценном формировании сосудов сетчатки из-за генетической аномалии. Продукты генов-причин вовлечены в сигнальный путь Wnt и необходимы для нормального развития сосудов сетчатки.
Центральным звеном патогенеза FEVR является дисфункция пути Norrin/β-катенина 1).
В норме белок Norrin (кодируемый NDP) связывается с рецептором FZD4 и активирует сигнал Wnt/β-катенина через корецептор LRP5 и TSPAN12. Этот сигнал необходим для формирования и созревания сосудов сетчатки 1).
Когда этот сигнал нарушен, формирование капилляров на периферии сетчатки становится неполным, образуется бессосудистая зона. Эта зона вызывает ишемию, что приводит к повышению VEGF, неоваскуляризации, экссудации и тракции.
При FEVR-подобных поражениях, вызванных дефицитом FADD (Fas-ассоциированный белок с доменом смерти), считается, что снижение апоптоза по пути TNFα–FAS–FADD–каспаза приводит к аномальному выживанию эндотелиальных клеток сосудов сетчатки, ишемии и неоваскуляризации 7).
Meer и соавт. (2022) сообщили о FEVR-подобных аномалиях сосудов сетчатки у пациентов с дефицитом FADD 7). Этот пример демонстрирует существование FEVR-подобного фенотипа, независимого от пути Norrin/FZD4, что указывает на разнообразие патологии.
SZN-413, специфический агонист рецептора FZD4, продемонстрировал восстановление развития сосудов сетчатки в доклинических исследованиях 4). Путем прямой активации пути Norrin/FZD4 ожидается коррекция общей патологии, лежащей ниже по течению от генетических мутаций.
Ян и др. (2025) в своем отчете о случае мутации FZD4 также обсуждают теоретическое обоснование терапевтического подхода, направленного на усиление сигнализации FZD44).
EMC1 был идентифицирован как новый регулятор пути Wnt4). EMC1 может участвовать в стабильности белка FZD4 и может стать новой терапевтической мишенью.
WGS более чувствителен, чем традиционные методы, для генетической диагностики FEVR и может обнаруживать вариации числа копий, такие как делеции экзонов1). Он играет важную роль в идентификации новых делеционных мутаций TSPAN12 и поиске невыясненных генетических мутаций1).
Сообщается о полезности программы скрининга новорожденных и младенцев с использованием RetCam III4), и ожидается улучшение прогноза благодаря раннему выявлению и лечению.
