اعتلال الشبكية الزجاجي النضحي العائلي (Familial Exudative Vitreoretinopathy; FEVR) هو مرض يصيب الشبكية والجسم الزجاجي، وقد وصفه كريزويك وشيبينز عام 1969. يتمثل جوهر المرض في نقص تنسج الأوعية الدموية للشبكية مما يؤدي إلى مناطق لاوعائية في الشبكية الطرفية أو تشوهات في مسار الأوعية، وتشمل الآفات الثانوية لطخات نضحية شبكية، أوعية دموية حديثة، نزف زجاجي، وانفصال الشبكية. تشبه صورة قاع العين اعتلال الشبكية عند الخدج.
هو مرض وراثي، وتُعرف أربعة جينات رئيسية مسببة: FZD4 وLRP5 وTSPAN12 وNDP. نمط الوراثة غالبًا ما يكون جسميًا سائدًا، مع وجود حالات جسمية متنحية ومتنحية مرتبطة بالكروموسوم X. في كثير من الأحيان لا يكون الوراثة واضحة، ونصف الحالات تكون متفرقة.
معدل الإصابة عند الأطفال حديثي الولادة هو 0.11%، ومتوسط عمر ظهور الأعراض هو 6 سنوات 1). نمط الوراثة الأكثر شيوعًا هو الجسمي السائد (AD)، مع وجود تقارير عن الوراثة الجسمية المتنحية (AR) والمرتبطة بالكروموسوم X (XLR) 1). تم تحديد أكثر من 11 جينًا مسببًا حتى الآن، لكن الطفرات المعروفة تفسر حوالي 50% فقط من الحالات 1).
الصورة السريرية غير متماثلة بين المرضى وحتى داخل نفس العائلة، وتتراوح من حالات خفيفة بدون أعراض إلى ضعف بصري شديد 1). تكون حدة البصر جيدة ما لم يحدث انفصال الشبكية، لكن بمجرد أن يصبح شديدًا يصبح مقاومًا للعلاج. التشخيص المبكر والعلاج الوقائي يحددان الإنذار.
على الرغم من تسميته “عائلي”، إلا أن نصف الحالات تكون متفرقة، وغالبًا لا يكون التاريخ العائلي واضحًا. بسبب النفاذية غير الكاملة، قد يكون هناك حاملون للطفرة بدون أعراض داخل العائلة، وقد تختلف الأنماط الظاهرية بشكل كبير. إذا تم تحديد طفرة بالفحص الجيني، يزداد تأكيد التشخيص، لكن عدم اكتشاف طفرة لا ينفي FEVR.
العديد من المرضى لا تظهر عليهم أعراض، وقد يتم اكتشاف الحالة أثناء الفحص المدرسي أو بسبب التاريخ العائلي. هناك حالات عديدة لا تظهر فيها أعراض مع وجود تشوهات خفيفة في الشبكية الطرفية. يختلف سبب الاكتشاف حسب العمر.
تصنف العلامات السريرية لـ FEVR من المرحلة 1 إلى 5. تتميز بتغير الصورة السريرية حسب العمر. في مرحلة الرضاعة، تظهر كحدقة بيضاء أو طية شبكية منجلية بسبب التغيرات التكاثرية أو انفصال الشبكية الجرّي، وفي مرحلة الطفولة تحدث بقع نضحية من الأوعية الدموية الجديدة أو نزف زجاجي.
تشبه صورة قاع العين اعتلال الشبكية الخداجي (ROP)، ولكن على عكس ROP، قد يحدث إعادة تكاثر حتى بعد هدوء الحالة بعد الولادة. يكون التكرار مرتفعًا خاصة حتى عمر 2-3 سنوات، ومن المهم ملاحظة أنه يمكن أن يحدث حتى بعد سن 10 سنوات.
خفيف (المرحلة 1-2)
منطقة لاوعائية طرفية: تتكون منطقة لاوعائية على شكل حرف V في الطرف الصدغي. العلامة الأساسية.
استقامة الأوعية وجرها: تصبح الأوعية مستقيمة بالقرب من حدود المنطقة اللاوعائية، وتنجذب نحو البقعة.
تغير الفرشاة: في تصوير الأوعية الفلوريسيني، يتميز بتوسع الأوعية الشبكية بشكل فرشاة عند حافة المنطقة اللاوعائية.
انزياح البقعة: انزياح جانبي للبقعة بسبب الجر.
شديد (المرحلة 3-5)
طيات الشبكية: تشكل طيات الشبكية مع تغيرات تكاثرية. توجد في حوالي 28% من الحالات5).
الأوعية الدموية الجديدة والإفرازات: تكوين أوعية دموية جديدة وإفرازات دهنية من الشبكية الإقفارية.
انفصال الشبكية الجزئي/الكلي: انفصال الشبكية الإفرازي أو الجرّي. يوجد في 21-64% من الحالات5).
الحدقة البيضاء: أكثر العلامات شدة، تظهر في المرحلة 5 (انفصال كامل).
فيما يلي تفاصيل تصنيف المراحل.
| المرحلة | العلامات | خطة العلاج الرئيسية |
|---|---|---|
| 1 | منطقة لاوعائية فقط | المراقبة |
| 2 | أوعية دموية جديدة وإفرازات | الليزر/مضاد VEGF |
| 3 | انفصال الشبكية المحيطي | استئصال الزجاجية/ربط الصلبة |
| 4 | انفصال الشبكية خارج النقرة | جراحة الجسم الزجاجي |
| 5 | انفصال الشبكية الكلي | جراحة الجسم الزجاجي |
من التفاصيل الدقيقة لقاع العين، نلاحظ في المنطقة المحيطية وجود مناطق لا وعائية، وتفرعات متعددة للأوعية الشبكية، واستقامة الأوعية، وزيادة التقاطعات الشريانية الوريدية. في القطب الخلفي، نلاحظ نقص تنسج القرص البصري، وجر النقرة، وتفرعات متعددة للأوعية. كما أن عدم اكتمال التقاء النقرة على الجانب الصدغي هو أحد سمات هذا المرض، ويمكن أن يؤدي إلى تشكل تمزق شبكي في المنطقة اللاوعائية مما يسبب انفصال الشبكية.
في التصوير المقطعي البصري (OCT)، قد نلاحظ نقص تنسج النقرة، وغشاء فوق الشبكية، وزيادة النسيج الدبقي حول القرص البصري.
معظم حالات FEVR ثنائية الجانب، ولكن تم الإبلاغ عن حالات أحادية الجانب أيضًا. أبلغ Boal وآخرون (2021) عن حالات FEVR أحادية الجانب، مما أظهر أنه يمكن أن يكون له نمط ظاهري غير متماثل سريريًا 5). قد تختلف شدة المرض بشكل كبير داخل الأسرة الواحدة، وتعد الصورة السريرية غير المتماثلة للغاية إحدى سمات هذا المرض.
الجينات الرئيسية الأربعة المسببة لـ FEVR هي FZD4 وLRP5 وTSPAN12 وNDP، وجميعها تشارك في مسار إشارات Wnt وهي ضرورية للتطور الطبيعي للأوعية الشبكية. نمط الوراثة غالبًا ما يكون وراثة جسمية سائدة، ولكن هناك حالات وراثة جسمية متنحية ووراثة متنحية مرتبطة بالكروموسوم X.
AD/AR (جسمي)
XLR (متنحي مرتبط بـ X)
NDP: يرمز لبروتين Norrin. الجين المسبب لـ FEVR المتنحي المرتبط بالكروموسوم X.
الارتباط بمرض Norrie: ترتبط طفرات NDP أيضًا بمرض Norrie (العمى، الصمم، التخلف العقلي) وتشكل طيفًا مرضيًا.
تؤدي الطفرات المتعددة إلى تفاقم الحالة. تم الإبلاغ عن أن الحالات التي تحمل طفرات مزدوجة في LRP5 وTSPAN12 تظهر نمطًا ظاهريًا أكثر شدة بشكل ملحوظ من الحالات ذات الطفرة الواحدة 3).
تم تحديد طفرة حذف جديدة في TSPAN12 لدى مرضى FEVR، مما يشير إلى أن حذف الإكسونات قد يشكل جزءًا من طفرات TSPAN12 الكلية 1).
نعم، يمكن التشخيص. حوالي 50% فقط من الحالات يمكن تفسيرها بالطفرات المعروفة، ويعتقد أن الباقي ناتج عن طفرات جينية غير محددة 1). إذا كانت هناك نتائج سريرية نموذجية (منطقة لاوعائية محيطية، نتائج تصوير فلوريسئين على شكل حرف V، تاريخ عائلي)، يمكن التشخيص السريري حتى بدون اكتشاف طفرة.
يعتبر تصوير الأوعية الفلوريسئيني واسع الزاوية (FA واسع الزاوية) الأكثر أهمية في تشخيص FEVR. قد تكون تشوهات مسار الأوعية الدموية الشبكية غير واضحة بالمنظار، لكنها تظهر في FA، مما يجعلها مفيدة. كما أن FA ضروري لتحديد وجود أو عدم وجود أوعية دموية جديدة.
تسلسل الجينوم الكامل (WGS) مفيد في اكتشاف تغيرات عدد النسخ (CNV)، ويتفوق في اكتشاف حذف الإكسونات التي قد يتم تجاهلها بواسطة التسلسل المستهدف التقليدي 1).
| الفحص | المعلومات الرئيسية | الخصائص |
|---|---|---|
| تصوير الأوعية الفلوريسيني واسع الزاوية | مناطق لاوعائية وتسرب | الأساسي في التشخيص لجميع الأعمار |
| التصوير المقطعي التوافقي البصري | طبقات الشبكية والجر | غير باضع وقابل للتكرار |
| تصوير الأوعية المقطعي التوافقي البصري | كثافة الشعيرات الدموية ومنطقة خالية من الأوعية | لا يحتاج لصبغة فلوريسينية |
يجب التفريق بين FEVR والأمراض التالية: الأمراض التي تظهر نقص تنسج الأوعية الدموية الشبكية، الأمراض التي تسبب ثنيات شبكية منجلية، وانفصال الشبكية الانشقاقي عند الشباب.
من المهم فحص قاع العين لأفراد العائلة حتى لو كانوا بدون أعراض لتأكيد وجود أو عدم وجود المرض. تم الإبلاغ عن فائدة برنامج فحص حديثي الولادة باستخدام RetCam III 4).
نعم، ضروري. FEVR لديه معدل نفاذية غير كامل مرتفع، وقد توجد آفات لدى أفراد العائلة بدون أعراض. يُوصى بالفحص منذ الطفولة المبكرة لمن لديهم تاريخ عائلي. تم الإبلاغ عن فائدة برنامج فحص حديثي الولادة باستخدام RetCam III 4).
يتم اختيار علاج FEVR بشكل تدريجي حسب مرحلة المرض. التشخيص المبكر والعلاج الوقائي مثل التخثير الضوئي بالليزر يؤثران على الإنذار.
عند الأطفال، قد تحتاج بعض الحالات إلى تصحيح الأخطاء الانكسارية وتدريب الحول. غالبًا ما يصاحب المرض قصر نظر متوسط أو لابؤرية، ومن المهم إجراء تصحيح نظري مناسب وتدريب الحول خلال فترة تطور البصر. في حالة تفاوت الرؤية بين العينين، قد يُنظر في تغطية العين السليمة.
إذا كان هناك أوعية دموية جديدة في الشبكية أو تمزق في الشبكية، يتم إجراء التخثير الضوئي بالليزر حول المنطقة اللاوعائية أو التمزق. التخثير الضوئي للمنطقة غير المروية هو العلاج القياسي 4, 6)، ويهدف إلى تراجع الأوعية الجديدة وتقليل النضح. وهو فعال بشكل خاص في المراحل المبكرة 1-2.
تُستخدم الأدوية المضادة لـ VEGF مثل بيفاسيزوماب ورانيبيزوماب 3, 4). وهي فعالة ضد الأوعية الجديدة والنضح، ولكن يجب ملاحظة أن الاستخدام المنفرد قد يزيد من خطر تفاقم التغيرات الجرّية 3). غالبًا ما تُستخدم مع التخثير الضوئي بالليزر.
يتم إجراء جراحة الجسم الزجاجي للتغيرات التكاثرية (الأغشية التكاثرية، الانفصال الجرّي) 3). وهي مناسبة للحالات في المرحلة 3 وما فوق. يُوصى بالتدخل المبكر لأن انفصال الشبكية يصبح مقاومًا للعلاج إذا تفاقم.
يُختار ربط الصلبة لانفصال الشبكية المصحوب بتمزقات محيطية. حتى إذا تم السيطرة على الآفة بالربط أو الليزر، فهناك خطر حدوث انفصال الشبكية لاحقًا بسبب التغيرات الجرّية مع النمو. المتابعة طويلة الأمد طوال فترة النمو ضرورية.
جوهر FEVR هو عدم تكوين الأوعية الدموية في شبكية العين بسبب خلل جيني. جميع منتجات الجينات المسببة تشارك في مسار إشارات Wnt وهي ضرورية للتطور الطبيعي للأوعية الدموية في شبكية العين.
يتمحور مرض FEVR حول خلل في مسار Norrin/β-catenin 1).
في الحالة الطبيعية، يرتبط بروتين Norrin (الذي يرمزه NDP) بمستقبل FZD4، وينشط إشارات Wnt/β-catenin عبر المستقبل المساعد LRP5 و TSPAN12. هذه الإشارة ضرورية لتكوين ونضج الأوعية الدموية في شبكية العين 1).
عند تعطل هذه الإشارة، يصبح تكوين الشعيرات الدموية في محيط الشبكية غير مكتمل، مما يؤدي إلى تكوين منطقة لا وعائية. تسبب المنطقة اللاوعائية نقص التروية، مما يرفع VEGF ويؤدي إلى أوعية دموية جديدة ونضح وجر.
في الآفات الشبيهة بـ FEVR الناتجة عن نقص FADD (البروتين المرتبط بـ Fas مع مجال الموت)، يُعتقد أن التنظيم السفلي لموت الخلايا المبرمج عبر مسار TNFα–FAS–FADD–caspase يؤدي إلى بقاء غير طبيعي للخلايا البطانية للأوعية الدموية في الشبكية ونقص التروية وتكوين أوعية جديدة 7).
أبلغ Meer وآخرون (2022) عن تشوهات وعائية شبكية شبيهة بـ FEVR في مريض يعاني من نقص FADD 7). يشير هذا المثال إلى وجود نمط ظاهري مشابه لـ FEVR مستقل عن مسار Norrin/FZD4، مما يوحي بتنوع الحالة المرضية.
أظهر SZN-413، وهو ناهض خاص لمستقبل FZD4، استعادة تطور الأوعية الدموية في شبكية العين في الدراسات قبل السريرية 4). من خلال التنشيط المباشر لمسار Norrin/FZD4، من المتوقع أن يصحح الحالة المرضية المشتركة في اتجاه مجرى الطفرات الجينية.
في تقرير حالة طفرة FZD4 الذي نشره يانغ وآخرون (2025)، تمت مناقشة الأساس المنطقي للنهج العلاجي الذي يهدف إلى تعزيز إشارات FZD44).
تم تحديد EMC1 كمنظم جديد لمسار Wnt4). قد يشارك EMC1 في استقرار بروتين FZD4، مما يجعله هدفًا علاجيًا جديدًا محتملًا.
يتميز WGS بحساسية أعلى من الطرق التقليدية في التشخيص الجيني لـ FEVR، ويمكنه اكتشاف تغيرات عدد النسخ مثل حذف الإكسونات1). يلعب دورًا مهمًا في تحديد طفرات حذف TSPAN12 الجديدة والبحث عن الطفرات الجينية غير المفسرة1).
تم الإبلاغ عن فائدة برامج فحص حديثي الولادة والرضع باستخدام RetCam III4)، مما يعطي أملًا في تحسين النتائج من خلال الكشف المبكر والعلاج المبكر.
