Bệnh võng mạc dịch kính xuất tiết gia đình (Familial Exudative Vitreoretinopathy; FEVR) là một bệnh lý dịch kính-võng mạc được Criswick và Schepens báo cáo năm 1969. Bản chất là sự bất sản mạch máu võng mạc dẫn đến vùng vô mạch ngoại vi hoặc bất thường đường đi của mạch, với các tổn thương thứ phát như mảng xuất tiết võng mạc, tân mạch, xuất huyết dịch kính và bong võng mạc. Hình ảnh đáy mắt tương tự bệnh võng mạc trẻ sinh non.
Đây là bệnh di truyền, với bốn gen chính gây bệnh đã biết: FZD4, LRP5, TSPAN12 và NDP. Kiểu di truyền phổ biến nhất là trội trên nhiễm sắc thể thường, nhưng cũng có các ca lặn trên nhiễm sắc thể thường và lặn liên kết X. Thường không rõ tính di truyền, và một nửa số ca là lẻ tẻ.
Tỷ lệ mắc ở trẻ sơ sinh là 0,11%, tuổi khởi phát trung bình là 6 tuổi 1). Kiểu di truyền phổ biến nhất là trội trên nhiễm sắc thể thường (AD), cũng có báo cáo về lặn trên nhiễm sắc thể thường (AR) và lặn liên kết X (XLR) 1). Hiện đã xác định hơn 11 gen gây bệnh, nhưng các đột biến đã biết chỉ giải thích được khoảng 50% số ca 1).
Biểu hiện lâm sàng không đối xứng giữa các bệnh nhân và ngay trong cùng một gia đình, dao động từ nhẹ không triệu chứng đến suy giảm thị lực nặng 1). Thị lực tốt trừ khi có bong võng mạc, nhưng một khi đã nặng thì thường khó điều trị. Chẩn đoán sớm và điều trị dự phòng quyết định tiên lượng.
Mặc dù tên gọi “gia đình”, một nửa số ca là lẻ tẻ và tiền sử gia đình thường không rõ ràng. Do tính thâm nhập không hoàn toàn, có thể có người mang đột biến không triệu chứng trong gia đình, và kiểu hình có thể khác biệt rộng. Nếu xác định được đột biến bằng xét nghiệm di truyền, chẩn đoán chắc chắn hơn, nhưng không phát hiện đột biến không loại trừ FEVR.
Nhiều bệnh nhân không có triệu chứng, thường được phát hiện qua khám sức khỏe trường học hoặc tiền sử gia đình. Nhiều trường hợp chỉ có bất thường võng mạc ngoại vi nhẹ mà không có triệu chứng. Cách phát hiện khác nhau tùy theo độ tuổi.
Các dấu hiệu lâm sàng của FEVR được phân loại từ giai đoạn 1 đến 5. Sự thay đổi hình ảnh lâm sàng theo tuổi là đặc trưng. Ở trẻ sơ sinh, biểu hiện như đồng tử trắng hoặc nếp gấp võng mạc hình liềm do thay đổi tăng sinh hoặc bong võng mạc co kéo; ở trẻ em, xuất hiện các đám xuất tiết từ tân mạch hoặc xuất huyết dịch kính.
Hình ảnh đáy mắt tương tự như bệnh võng mạc trẻ đẻ non (ROP), nhưng khác với ROP, có thể tái tăng sinh ngay cả khi đã ổn định sau sinh. Tần suất cao đặc biệt đến 2-3 tuổi, và điều quan trọng là tái tăng sinh có thể xảy ra ngay cả sau 10 tuổi.
Nhẹ (Giai đoạn 1-2)
Vùng vô mạch ngoại vi: Vùng vô mạch hình chữ V hình thành ở phía thái dương ngoại vi. Dấu hiệu cơ bản nhất.
Thẳng hóa và co kéo mạch máu: Các mạch máu trở nên thẳng gần ranh giới vùng vô mạch và bị kéo về phía hoàng điểm.
Thay đổi dạng chổi (brushing): Trên FA, sự giãn mạch máu võng mạc dạng chổi ở rìa vùng vô mạch là đặc trưng.
Lệch hoàng điểm: Lệch hoàng điểm sang bên do co kéo.
Nặng (Giai đoạn 3-5)
Nếp gấp võng mạc: Hình thành nếp gấp võng mạc kèm thay đổi tăng sinh. Gặp ở khoảng 28% trường hợp5).
Tân mạch và xuất tiết: Hình thành mạch máu mới và xuất tiết lipid từ võng mạc thiếu máu.
Bong võng mạc một phần/toàn bộ: Bong võng mạc do xuất tiết hoặc do co kéo. Gặp ở 21-64% trường hợp5).
Đồng tử trắng: Dấu hiệu nặng nhất, thấy ở giai đoạn 5 (bong toàn bộ).
Chi tiết phân loại giai đoạn được trình bày dưới đây.
| Giai đoạn | Dấu hiệu | Hướng điều trị chính |
|---|---|---|
| 1 | Chỉ vùng vô mạch | Theo dõi |
| 2 | Tân mạch và xuất tiết | Laser/kháng VEGF |
| 3 | Bong võng mạc ngoại vi | Cắt dịch kính/đai củng mạc |
| 4 | Bong võng mạc ngoài hoàng điểm | Phẫu thuật dịch kính |
| 5 | Bong võng mạc toàn bộ | Phẫu thuật dịch kính |
Các chi tiết đáy mắt bao gồm vùng vô mạch ở ngoại vi, phân nhánh nhiều của mạch máu võng mạc, thẳng hóa và bắt chéo động-tĩnh mạch quá mức. Ở cực sau, có giảm sản đĩa thị, kéo hoàng điểm và phân nhánh nhiều mạch máu. Không khép hoàn toàn hoàng điểm phía thái dương cũng là một đặc điểm của bệnh này, có thể hình thành lỗ rách võng mạc ở vùng vô mạch và dẫn đến bong võng mạc.
Trên chụp cắt lớp quang học (OCT), có thể thấy giảm sản hoàng điểm, màng trước võng mạc và tăng sinh mô thần kinh đệm quanh đĩa thị.
Hầu hết các trường hợp FEVR là hai mắt, nhưng cũng có báo cáo về trường hợp một mắt. Boal và cộng sự (2021) đã báo cáo các trường hợp FEVR một mắt, cho thấy bệnh có thể có kiểu hình không đối xứng trên lâm sàng 5). Mức độ nghiêm trọng có thể khác nhau rất nhiều trong cùng một gia đình, và hình ảnh lâm sàng rất không đối xứng là một trong những đặc điểm của bệnh này.
Bốn gen chính gây FEVR là FZD4, LRP5, TSPAN12 và NDP, tất cả đều tham gia vào con đường tín hiệu Wnt và cần thiết cho sự phát triển bình thường của mạch máu võng mạc. Kiểu di truyền chủ yếu là trội trên nhiễm sắc thể thường, nhưng cũng có trường hợp lặn trên nhiễm sắc thể thường và lặn liên kết X.
AD/AR (Nhiễm sắc thể thường)
FZD4: Mã hóa thụ thể Frizzled-4. Vai trò trung tâm trong con đường Norrin/β-catenin 1).
LRP5: Đồng thụ thể Wnt. Tham gia vào quá trình trưởng thành mao mạch 3). Có thể di truyền theo kiểu trội hoặc lặn trên nhiễm sắc thể thường.
TSPAN12: 5,6-8,0% bệnh nhân FEVR 1). 38% đột biến tập trung ở vòng ngoại bào 2 (ECL-2) 1).
ZNF408 và KIF11: Các gen gây bệnh khác.
XLR (Lặn liên kết X)
NDP: Mã hóa protein Norrin. Gen gây FEVR lặn liên kết X.
Liên quan đến bệnh Norrie: Đột biến NDP cũng liên quan đến bệnh Norrie (mù, điếc, chậm phát triển trí tuệ), tạo thành một phổ bệnh.
Nhiều đột biến làm nặng thêm tình trạng bệnh. Các trường hợp có đột biến kép ở LRP5 và TSPAN12 được báo cáo có kiểu hình nặng hơn đáng kể so với trường hợp đột biến đơn 3).
Một đột biến mất đoạn mới ở TSPAN12 đã được xác định ở bệnh nhân FEVR, cho thấy mất đoạn exon có thể là một phần của tổng số đột biến TSPAN12 1).
Có thể chẩn đoán được. Chỉ khoảng 50% trường hợp có thể giải thích bằng các đột biến đã biết, phần còn lại được cho là do các đột biến gen chưa xác định 1). Nếu có các dấu hiệu lâm sàng điển hình (vùng vô mạch ngoại vi, hình ảnh FA hình chữ V, tiền sử gia đình), có thể chẩn đoán lâm sàng ngay cả khi không phát hiện đột biến.
Chụp mạch huỳnh quang góc rộng (FA góc rộng) là quan trọng nhất để chẩn đoán FEVR. Các bất thường về đường đi của mạch máu võng mạc có thể không rõ khi soi đáy mắt, nhưng được hiển thị trên FA, do đó rất hữu ích. FA cũng cần thiết để xác định sự hiện diện hay không của tân mạch.
Giải trình tự toàn bộ bộ gen (WGS) hữu ích để phát hiện biến thể số lượng bản sao (CNV) và vượt trội trong việc phát hiện các mất đoạn exon có thể bị bỏ sót bởi giải trình tự mục tiêu thông thường 1).
| Xét nghiệm | Thông tin chính | Đặc điểm |
|---|---|---|
| Chụp mạch huỳnh quang góc rộng | Vùng vô mạch và rò rỉ | Chẩn đoán chính, mọi lứa tuổi |
| OCT | Cấu trúc lớp võng mạc và lực kéo | Không xâm lấn, có thể lặp lại |
| OCTA | Mật độ mao mạch và FAZ | Không cần thuốc cản quang FA |
FEVR cần được phân biệt với các bệnh sau: các bệnh có biểu hiện thiểu sản mạch máu võng mạc, các bệnh gây nếp gấp võng mạc hình liềm, và bong võng mạc do rách ở người trẻ tuổi.
Dù không có triệu chứng, việc khám đáy mắt cho các thành viên trong gia đình để xác định có mắc bệnh hay không là rất quan trọng. Tính hữu ích của chương trình sàng lọc trẻ sơ sinh bằng RetCam III đã được báo cáo 4).
Cần thiết. FEVR có tỷ lệ thâm nhập không hoàn toàn cao, và tổn thương có thể tồn tại ở những thành viên gia đình không triệu chứng. Những người có tiền sử gia đình được khuyến cáo sàng lọc từ giai đoạn trẻ sơ sinh. Tính hữu ích của chương trình sàng lọc trẻ sơ sinh bằng RetCam III đã được báo cáo 4).
Điều trị FEVR được lựa chọn theo từng giai đoạn. Chẩn đoán sớm và điều trị dự phòng như quang đông laser ảnh hưởng đến tiên lượng.
Ở trẻ em, một số trường hợp cần chỉnh tật khúc xạ và tập luyện nhược thị. Thường kèm cận thị trung bình hoặc loạn thị, và điều quan trọng là phải chỉnh kính phù hợp và tập luyện nhược thị trong giai đoạn phát triển thị lực. Nếu có chênh lệch khúc xạ, có thể cân nhắc che mắt lành.
Nếu có tân mạch võng mạc hoặc rách võng mạc, tiến hành quang đông laser quanh vùng vô mạch hoặc vết rách. Quang đông vùng không tưới máu là phương pháp điều trị tiêu chuẩn 4, 6), nhằm làm thoái triển tân mạch và ức chế xuất tiết. Đặc biệt hiệu quả đối với tổn thương giai đoạn sớm 1-2.
Các thuốc kháng VEGF như bevacizumab và ranibizumab được sử dụng 3, 4). Chúng có hiệu quả đối với tân mạch và xuất tiết, nhưng cần lưu ý rằng dùng đơn độc có nguy cơ làm nặng thêm các thay đổi co kéo 3). Thường được kết hợp với quang đông laser.
Phẫu thuật dịch kính được thực hiện cho các thay đổi tăng sinh (màng tăng sinh, bong co kéo) 3). Chỉ định cho các trường hợp giai đoạn 3 trở lên. Vì bong võng mạc nặng có xu hướng khó điều trị, nên can thiệp sớm được khuyến cáo.
Độn củng mạc được chọn cho bong võng mạc kèm rách ngoại vi. Ngay cả khi tổn thương được kiểm soát bằng độn hoặc laser, vẫn có nguy cơ bong võng mạc sau đó do thay đổi co kéo khi phát triển. Theo dõi dài hạn trong suốt thời kỳ tăng trưởng là bắt buộc.
Có, cần thiết. Trong FEVR, thiếu máu cục bộ tiến triển đã được báo cáo ngay cả sau tuổi trưởng thành. Ở các trường hợp có đột biến kép LRP5 và TSPAN12, bệnh tiến triển sau 19 tuổi đã được báo cáo 3), và quản lý nhãn khoa định kỳ suốt đời được khuyến cáo ngay cả sau điều trị.
Bản chất của FEVR là sự hình thành không hoàn chỉnh các mạch máu võng mạc do bất thường di truyền. Tất cả các sản phẩm gen gây bệnh đều tham gia vào con đường tín hiệu Wnt và cần thiết cho sự phát triển bình thường của mạch máu võng mạc.
Trọng tâm của bệnh sinh FEVR là rối loạn chức năng của con đường Norrin/β-catenin 1).
Bình thường, protein Norrin (do NDP mã hóa) gắn với thụ thể FZD4, kích hoạt tín hiệu Wnt/β-catenin thông qua đồng thụ thể LRP5 và TSPAN12. Tín hiệu này rất cần thiết cho sự hình thành và trưởng thành của mạch máu võng mạc 1).
Khi tín hiệu này bị suy giảm, sự hình thành mao mạch ở vùng ngoại vi võng mạc trở nên không hoàn chỉnh, tạo thành vùng vô mạch. Vùng vô mạch gây thiếu máu cục bộ, làm tăng VEGF và dẫn đến tân mạch, xuất tiết và co kéo.
Trong các tổn thương giống FEVR do thiếu hụt FADD (protein liên kết với Fas có vùng chết), sự điều hòa giảm apoptosis qua con đường TNFα–FAS–FADD–caspase được cho là gây ra sự sống sót bất thường của tế bào nội mô mạch máu võng mạc, thiếu máu cục bộ và hình thành mạch mới 7).
Meer và cộng sự (2022) đã báo cáo các bất thường mạch máu võng mạc giống FEVR ở một bệnh nhân thiếu hụt FADD 7). Ví dụ này cho thấy sự tồn tại của một kiểu hình giống FEVR độc lập với con đường Norrin/FZD4, gợi ý sự đa dạng về bệnh sinh.
SZN-413, một chất chủ vận đặc hiệu của thụ thể FZD4, đã cho thấy sự phục hồi phát triển mạch máu võng mạc trong các nghiên cứu tiền lâm sàng 4). Bằng cách kích hoạt trực tiếp con đường Norrin/FZD4, nó được kỳ vọng sẽ sửa chữa bệnh sinh chung ở hạ nguồn của các đột biến gen.
Báo cáo ca bệnh đột biến FZD4 của Yang và cộng sự (2025) cũng thảo luận về cơ sở lý luận của phương pháp điều trị nhằm tăng cường tín hiệu FZD44).
EMC1 đã được xác định là một yếu tố điều hòa mới của con đường Wnt4). EMC1 có thể tham gia vào sự ổn định của protein FZD4, do đó có thể trở thành mục tiêu điều trị mới.
WGS có độ nhạy cao hơn so với các phương pháp thông thường trong chẩn đoán di truyền FEVR và có thể phát hiện các biến thể số lượng bản sao như mất đoạn exon1). WGS đóng vai trò quan trọng trong việc xác định các đột biến mất đoạn TSPAN12 mới và tìm kiếm các đột biến gen chưa được giải thích1).
Tính hữu ích của các chương trình sàng lọc sơ sinh và trẻ nhỏ sử dụng RetCam III đã được báo cáo4), và hy vọng sẽ cải thiện tiên lượng thông qua phát hiện sớm và điều trị sớm.
