La incontinencia pigmentaria (IP), también conocida como síndrome de Bloch-Sulzberger, es un trastorno genético dominante ligado al X. Las mutaciones en el gen IKBKG (Xq28) alteran la vía NF-κB, lo que provoca lesiones en múltiples órganos como la piel, los ojos, el sistema nervioso central, los dientes y el cabello.
La prevalencia se reporta como 1 en 50,000 nacimientos 2) o aproximadamente 1 en 40,000 recién nacidos 4), con una incidencia de 0.7–1.2 por 100,000 nacimientos 5). El 97–98% de los pacientes son mujeres 5), y los varones suelen ser homocigotos para la mutación dominante ligada al X, lo que resulta en muerte intrauterina. Los varones que nacen a menudo presentan mosaicismo 1). El número anual estimado de nuevos casos en todo el mundo es de aproximadamente 27.6 2).
El 25–35% de los casos son familiares, mientras que el resto son esporádicos debido a mutaciones de novo 2). Las manifestaciones extracutáneas ocurren en el 70–80% de todos los pacientes 4), con complicaciones oculares en aproximadamente el 40% (56% en evaluación detallada con FA de campo amplio) 1, 4), complicaciones del sistema nervioso central en el 30–50% 4), y las anomalías dentales son la complicación más común 4).
Los síntomas cambian gradualmente desde la infancia hasta la edad adulta.
Las lesiones cutáneas se distribuyen a lo largo de las líneas de Blaschko (las vías de migración de las células cutáneas durante el desarrollo embrionario). Las cuatro etapas pueden superponerse 2).
Etapa 1: Etapa vesicular
Momento: Comienza al nacer o dentro de las primeras 2 semanas de vida, y puede persistir hasta los 18 meses 4)
Hallazgos: Aparece una erupción vesicular en las extremidades y el tronco.
Histología: Infiltración de eosinófilos (30–60%) con 2)
Etapa 2: Etapa verrugosa
Momento: De unas semanas a unos meses después del nacimiento
Hallazgos: Se forman lesiones verrugosas en los sitios de las ampollas.
Etapa 3: Etapa de hiperpigmentación
Momento: Lactancia a edad escolar
Hallazgos: Hiperpigmentación en remolino y lineal característica. Ocurre en el 98% de los pacientes2).
Etapa 4: Etapa de hipopigmentación
Momento: Adolescencia a edad adulta
Hallazgos: Las áreas hiperpigmentadas se vuelven despigmentadas y atróficas. Algunas persisten en la edad adulta.
La frecuencia de complicaciones en cada órgano se muestra a continuación.
| Sitio afectado | Frecuencia |
|---|---|
| Piel (4 etapas) | Casi todos los casos |
| Dental (displasia) | Complicación más frecuente4) |
| Ocular | 36–77%5) |
| Sistema nervioso central | 28–66%5) |
La evaluación oftalmológica revela hallazgos retinianos en el 56% de los pacientes1).
Los hallazgos bilaterales son relativamente simétricos en el 82% de los pacientes1).
Las lesiones cutáneas evolucionan a través de cuatro etapas. La pigmentación de la etapa 3 tiende a desvanecerse gradualmente durante la edad escolar y la adolescencia. Sin embargo, la despigmentación y los cambios atróficos de la etapa 4 a menudo persisten parcialmente en la edad adulta. Las complicaciones extracutáneas (oculares, neurológicas, dentales) no se resuelven espontáneamente y requieren un seguimiento especializado regular.
La incontinencia pigmentaria es causada por mutaciones en el gen IKBKG (también llamado NEMO) ubicado en Xq28. La deleción de los exones 4 a 10 representa aproximadamente el 90% de todas las mutaciones 6). El resto se debe a mutaciones menores como mutaciones puntuales o duplicaciones de exones.
Ejemplos de mutaciones nuevas incluyen c.832C>T (p.Gln278*, exón 6) y c.614_624dup (p.Val209Argfs*76, exón 5) 3), y c.723_724insCAGG (p.A242QfsX15, exón 5) 6).
La presencia de un pseudogén de IKBKG (IKBKGP1) complica las pruebas genéticas 3, 6).
Incluso con la misma mutación, las presentaciones clínicas pueden variar mucho dentro de las familias. El sesgo en la inactivación del cromosoma X (lionización) es la causa principal de la variabilidad fenotípica 3). Si una mayor proporción de células inactiva el cromosoma X mutante, los síntomas pueden ser más leves.
IKBKG (NEMO) es un componente del complejo IKK (NEMO, IKKα, IKKβ) y es esencial para la activación de NF-κB 6). La deficiencia de NEMO debida a mutaciones provoca la pérdida de la función de NF-κB y aumenta la sensibilidad a la apoptosis inducida por TNF-α 3, 6). Esto conduce a un daño tisular generalizado en la piel, los nervios y la retina.
Es una herencia dominante ligada al cromosoma X. De una madre afectada, cada embarazo tiene aproximadamente un 33% de riesgo de transmitir el gen a una hija y aproximadamente un 33% a un hijo. Los varones suelen ser hemicigotos y a menudo mueren en el útero, pero pueden sobrevivir si hay mosaicismo 1, 2). La proporción mujer:varón es de aproximadamente 37:1, con un marcado predominio femenino 4).
Se utilizan los criterios revisados por Minic et al. (2014) a partir de los criterios de Landy y Donnai (1993) 5). La asignación de criterios mayores y menores difiere según si el paciente tiene un familiar cercano con IP.
La presencia de las típicas lesiones cutáneas en cuatro etapas es el núcleo del diagnóstico.
| Situación diagnóstica | Requisitos principales |
|---|---|
| Con antecedentes familiares | Cualquier etapa de las lesiones cutáneas típicas |
| Sin antecedentes familiares | Cualquier etapa de las lesiones cutáneas típicas más hallazgos extracutáneos |
El diagnóstico clínico se basa en la presencia de lesiones cutáneas típicas según los criterios revisados de Landy y Donnai5). Para el diagnóstico definitivo, es útil la prueba del gen IKBKG mediante GAP-PCR o MLPA3, 6). La eosinofilia y los hallazgos de la biopsia cutánea también se utilizan como complemento. Para la evaluación de las complicaciones oculares, son importantes el examen de fondo de ojo bajo anestesia (EUA) y la FA de campo amplio1).
No existe un tratamiento curativo; el manejo multidisciplinario según cada complicación es el estándar.
Las complicaciones oftálmicas están directamente relacionadas con el pronóstico visual, por lo que la detección y el tratamiento tempranos son cruciales.
La panfotocoagulación retiniana del área avascular periférica es el tratamiento estándar.
En una serie de 18 pacientes (36 ojos) de Rai et al. (2024), el 74% de los ojos tratados requirió solo una sesión de láser. Ninguno de los ojos tratados con láser progresó a RD. El seguimiento medio fue de 6.9 años1).
Si ocurre RD, la reparación requiere una combinación de vitrectomía + cerclaje escleral + láser + taponamiento con aceite de silicona1).
El uso fuera de indicación está aumentando, pero aún no hay estudios comparativos con láser, y actualmente se considera en fase de investigación1).
El seguimiento oftalmológico regular es clave para el pronóstico visual.
La fotocoagulación con láser (PRP) es el tratamiento estándar para las áreas retinianas avasculares periféricas y la neovascularización. En un informe de Rai et al. (2024), el 74% de los ojos tratados requirieron solo una sesión de láser, y no hubo progresión a RD en los ojos tratados con láser1). Si se desarrolla RD, son necesarias la vitrectomía y el cerclaje escleral1). El cribado temprano y el seguimiento regular son los factores más importantes para preservar la visión.
En condiciones normales, el complejo IKK (NEMO, IKKα, IKKβ) se activa por citocinas inflamatorias como TNF-α e IL-16). El complejo IKK activado fosforila y degrada IκB, permitiendo que NF-κB se trasloque al núcleo y exprese genes diana. NF-κB desempeña un papel central en la inflamación, la respuesta inmune y la protección contra la apoptosis3).
Cuando NEMO es deficiente o disfuncional debido a una mutación en IKBKG, el complejo IKK no puede formarse y la activación de NF-κB se ve afectada. Como resultado, la sensibilidad a la apoptosis inducida por TNF-α aumenta notablemente, lo que provoca daño en las células de la piel, los nervios y la retina3, 6).
Las respuestas inflamatorias anormales debidas a la deficiencia de NEMO desencadenan la siguiente cascada.
En cada célula, cuál de los dos cromosomas X se inactiva es aleatorio. Sin embargo, en la IP, las células con el cromosoma X mutante a menudo se eliminan por apoptosis, y las células con el cromosoma X normal sobreviven preferentemente (inactivación sesgada del cromosoma X). Esta proporción varía según el tejido y el individuo, lo que conduce a una amplia gama de presentaciones clínicas incluso con la misma mutación 3).
Con la generalización de la secuenciación de próxima generación, se están identificando nuevas mutaciones que antes pasaban desapercibidas. Chen et al. (2023) identificaron una mutación sin sentido en el exón 6 (c.832C>T) y una mutación de cambio de marco en el exón 5 (c.614_624dup) 3), y Jiang et al. (2022) informaron una mutación de inserción en el exón 5 (c.723_724insCAGG) 6). Se está considerando la aplicación de la secuenciación de lectura larga para abordar el pseudogén (IKBKGP1).
El uso fuera de indicación de las inyecciones anti-VEGF (bevacizumab, ranibizumab, etc.) está aumentando 1). Aún faltan estudios comparativos directos con láser, y el establecimiento de la eficacia y seguridad sigue siendo un desafío. Se están acumulando informes que extrapolan los hallazgos de la retinopatía del prematuro (ROP) a la IP.
El propranolol (0.25–0.5 mg/kg cada 6 horas), conocido por suprimir la progresión de la ROP, se está discutiendo para su posible aplicación en la neovascularización retiniana debida a IP 5). Dado que la IP y la ROP comparten la isquemia retiniana periférica como base patológica común, la supresión de la producción de VEGF por betabloqueantes podría tener un efecto terapéutico. La evidencia clínica es actualmente limitada.
La serie de Rai et al. (2024) de 18 pacientes (36 ojos) proporcionó datos de seguimiento oftalmológico a largo plazo relativamente grandes 1). El protocolo de cribado con EUA + angiografía de campo amplio seguido de intervención láser temprana está mostrando eficacia. Se espera que futuros estudios prospectivos multicéntricos establezcan un protocolo estándar.
