La vitréorétinopathie exsudative familiale (Familial Exudative Vitreoretinopathy ; FEVR) est une maladie vitréorétinienne rapportée pour la première fois en 1969 par Criswick et Schepens. Elle se caractérise par une similitude du fond d’œil avec la rétinopathie du prématuré, avec une dysplasie vasculaire rétinienne entraînant une avascularité et des anomalies de trajet des vaisseaux périphériques. Les lésions secondaires comprennent des exsudats rétiniens, des néovaisseaux, une hémorragie vitréenne et un décollement de rétine.
Il s’agit d’une maladie héréditaire dont quatre gènes principaux sont connus : FZD4, LRP5, TSPAN12 et NDP. La transmission est le plus souvent autosomique dominante, mais des cas autosomiques récessifs et récessifs liés à l’X existent. L’hérédité n’est pas toujours évidente, et la moitié des cas sont sporadiques.
L’incidence chez les nouveau-nés est de 0,11 %, et l’âge moyen d’apparition est de 6 ans 1). La transmission autosomique dominante (AD) est la plus fréquente, mais les transmissions autosomique récessive (AR) et récessive liée à l’X (XLR) sont également rapportées 1). Plus de 11 gènes causaux ont été identifiés, mais les mutations connues n’expliquent qu’environ 50 % des cas 1).
Le tableau clinique est asymétrique entre les patients et même au sein d’une même famille, allant de formes légères asymptomatiques à des troubles visuels sévères 1).
QLa FEVR est-elle toujours associée à des antécédents familiaux ?
A
Bien que le terme « familial » soit utilisé, la moitié des cas sont sporadiques et les antécédents familiaux sont souvent absents. En raison d’une pénétrance incomplète, il peut y avoir des porteurs asymptomatiques de mutations dans la famille, et le phénotype peut varier considérablement. L’identification d’une mutation par test génétique augmente la certitude diagnostique, mais l’absence de mutation n’exclut pas la FEVR.
De nombreux patients sont asymptomatiques et peuvent être découverts lors d’un examen scolaire ou en raison d’antécédents familiaux. De nombreux cas présentent uniquement des anomalies rétiniennes périphériques légères et sont asymptomatiques.
Leucocorie (pupille blanche) : observée dans les cas graves. Elle conduit souvent à une consultation signalée par la famille.
Baisse de l’acuité visuelle : devient évidente en cas de déplacement maculaire ou de décollement de la rétine progressif.
Strabisme : peut survenir en raison d’un dysfonctionnement visuel chez le jeune enfant. Il peut également être découvert lors d’une anisométropie ou d’une amblyopie réfractive.
Erreur de réfraction : souvent une myopie modérée, avec parfois de l’astigmatisme. Les plis rétiniens falciformes peuvent entraîner des troubles du développement visuel ou une amblyopie.
Les signes cliniques de la FEVR sont classés en stades 1 à 5. L’évolution clinique en fonction de l’âge est caractéristique : chez le nourrisson, des modifications prolifératives ou un décollement de la rétine par traction se manifestent par une leucocorie ou des plis falciformes ; chez l’enfant, des exsudats provenant de néovaisseaux ou une hémorragie du vitré peuvent survenir.
Le fond d’œil ressemble à celui de la rétinopathie du prématuré (ROP), mais contrairement à la ROP, une reprolifération peut survenir même après la stabilisation postnatale. La fréquence est particulièrement élevée jusqu’à l’âge de 2-3 ans, et il est important de noter qu’une reprolifération peut encore survenir après l’âge de 10 ans.
Léger (stades 1-2)
Zone avasculaire périphérique : une zone avasculaire en forme de V se forme dans la région temporale périphérique. C’est le signe le plus fondamental.
Linéarisation et traction vasculaires : les vaisseaux se linéarisent près de la limite de la zone avasculaire et sont tirés vers la macula.
Modifications en brosse (brushing) : à l’angiographie, une dilatation en brosse des vaisseaux rétiniens au bord de la zone avasculaire est caractéristique.
Déplacement maculaire : déplacement latéral de la macula dû à la traction.
Sévère (stades 3-5)
Plis rétiniens : Formation de plis rétiniens avec modifications prolifératives. Observé dans environ 28 % des cas5).
Néovascularisation et exsudation : Formation de nouveaux vaisseaux à partir de la rétine ischémique et exsudation lipidique.
Décollement partiel/total de la rétine : Décollement rétinien exsudatif ou tractionnel. Observé dans 21 à 64 % des cas5).
Leucocorie : Signe le plus grave observé au stade 5 (décollement total).
Les détails de la classification par stade sont présentés ci-dessous.
Stade
Observations
Principale stratégie thérapeutique
1
Zone avasculaire uniquement
Surveillance
2
Néovascularisation et exsudation
Laser / anti-VEGF
3
Décollement rétinien périphérique
Vitrectomie / cerclage
4
Décollement de la rétine extramaculaire
Vitrectomie
5
Décollement total de la rétine
Vitrectomie
Les examens détaillés du fond d’œil révèlent des zones avasculaires périphériques, une ramification excessive des vaisseaux rétiniens, une rectification, et un croisement artério-veineux excessif. Au pôle postérieur, on observe une hypoplasie de la papille optique, une traction maculaire et une ramification vasculaire excessive. L’occlusion incomplète du côté temporal de la macula est également une caractéristique de cette maladie, pouvant former un trou rétinien dans la zone avasculaire et conduire à un décollement de la rétine.
QLa FEVR survient-elle toujours dans les deux yeux ?
A
La plupart des cas de FEVR sont bilatéraux, mais des cas unilatéraux ont également été rapportés. Boal et al. (2021) ont rapporté un cas de FEVR unilatérale, montrant qu’elle peut présenter un phénotype cliniquement asymétrique 5). La gravité peut varier considérablement au sein d’une même famille, et un tableau clinique très asymétrique est l’une des caractéristiques de cette maladie.
Les quatre principaux gènes responsables de la FEVR sont tous impliqués dans la voie de signalisation Wnt, essentielle au développement normal des vaisseaux rétiniens.
AD/AR (autosomique)
FZD4 : code pour le récepteur Frizzled-4. Rôle central dans la voie Norrin/β-caténine 1).
LRP5 : corécepteur Wnt. Impliqué dans la maturation capillaire 3). Peut suivre les modes de transmission autosomique dominant et récessif.
TSPAN12 : 5,6 à 8,0 % des patients FEVR 1). 38 % des mutations sont concentrées dans la boucle extracellulaire 2 (ECL-2) 1).
ZNF408·KIF11 : autres gènes responsables.
XLR (récessif lié à l'X)
NDP : code pour la protéine Norrin. Gène responsable de la FEVR récessive liée à l’X.
Lien avec la maladie de Norrie : Les mutations NDP sont également associées à la maladie de Norrie (cécité, surdité, retard mental), formant un spectre de maladies.
La présence de plusieurs mutations aggrave la maladie. Il a été rapporté que les cas avec doubles mutations de LRP5 et TSPAN12 présentent un phénotype significativement plus sévère que les cas avec une seule mutation 3).
De nouvelles délétions de TSPAN12 ont été identifiées chez des patients FEVR, suggérant que les délétions d’exons pourraient constituer une partie des mutations TSPAN12 1).
Mutation TUBGCP6 : Des cas avec microcéphalie et anomalies vasculaires rétiniennes de type FEVR ont été rapportés 2).
Déficit en FADD : Des exemples provoquant des lésions vasculaires de type FEVR via des anomalies de la voie apoptotique ont été rapportés 7).
Pénétrance incomplète : Au sein d’une même famille portant la même mutation, les phénotypes peuvent varier considérablement 1, 4).
QPeut-on diagnostiquer une FEVR même sans mutation génétique détectée ?
A
Oui, c’est possible. Seulement environ 50 % des cas sont expliqués par des mutations connues ; les autres seraient dus à des mutations non encore identifiées 1). En présence de signes cliniques typiques (zone avasculaire périphérique, signe en V à l’angiographie, antécédents familiaux), un diagnostic clinique est possible même sans mutation détectée.
Pour le diagnostic de la FEVR, l’angiographie à la fluorescéine grand angle (FA grand angle) est la plus importante. Les anomalies du trajet des vaisseaux rétiniens peuvent être peu visibles à l’ophtalmoscopie, mais sont bien mises en évidence par l’angiographie, ce qui est utile. L’angiographie est également nécessaire pour déterminer la présence de néovaisseaux.
Angiographie grand angle : détecte les zones avasculaires périphériques, les fuites vasculaires et les néovaisseaux. Le motif en V de la zone avasculaire et les changements en brosse des vaisseaux sont caractéristiques 1).
Tomographie par cohérence optique (OCT) : évalue la traction vitréo-maculaire (TVM), la disparition du contour fovéolaire et la persistance d’une fovéa de type fœtal. On peut observer une hypoplasie maculaire, une membrane épirétinienne et une prolifération de tissu glial péripapillaire.
Angiographie par tomographie par cohérence optique (OCTA) : permet d’évaluer la réduction de la zone avasculaire fovéolaire (ZAF) et la diminution de la densité vasculaire.
Ophtalmoscopie : les caractéristiques du fond d’œil comprennent une ramification excessive des vaisseaux rétiniens, une rectification et un croisement artério-veineux excessif. Un examen minutieux de la rétine périphérique est essentiel.
RetCam III : utile pour le dépistage chez les nouveau-nés et les nourrissons 4).
Le séquençage du génome entier (WGS) est utile pour détecter les variations du nombre de copies (CNV) et est supérieur pour détecter les délétions d’exons qui pourraient être manquées par le séquençage ciblé conventionnel 1).
La FEVR doit être différenciée des maladies suivantes.
Rétinopathie du prématuré (ROP) : La présence ou non d’antécédents de prématurité est la clé du diagnostic différentiel. La FEVR survient même chez les nourrissons nés à terme et peut se reproduire après une période de quiescence postnatale.
Syndrome de Bloch-Sulzberger (incontinentia pigmenti) : provoque une dysplasie vasculaire rétinienne et des plis rétiniens falciformes. Survient souvent chez les filles et s’accompagne de lésions cutanées.
Persistance du vitré primitif hyperplasique (PVPH) : à différencier comme cause de plis rétiniens falciformes. Souvent unilatéral, avec un tractus vitréen.
Syndrome de Stickler : important dans le diagnostic différentiel du décollement de rétine rhegmatogène chez les jeunes.
Rétinoschisis congénital : important dans le diagnostic différentiel du décollement de rétine rhegmatogène chez les jeunes.
Maladie de Norrie : maladie liée à l’X due à une mutation NDP. Associée à un retard mental et une surdité.
Maladie de Coats : unilatérale, plus fréquente chez les hommes. Pas d’antécédents familiaux.
Même en l’absence de symptômes, il est important d’examiner le fond d’œil des membres de la famille pour déterminer s’ils sont atteints. L’utilité d’un programme de dépistage néonatal utilisant le RetCam III a été rapportée 4).
QDes examens réguliers sont-ils nécessaires même en l'absence de symptômes ?
A
Oui. La FEVR a un taux de pénétrance incomplète élevé, et des lésions peuvent être présentes chez des membres de la famille asymptomatiques. Un dépistage dès la petite enfance est recommandé pour les personnes ayant des antécédents familiaux. L’utilité d’un programme de dépistage néonatal utilisant le RetCam III a été rapportée 4).
Chez l’enfant, une correction des erreurs de réfraction et un traitement de l’amblyopie peuvent être nécessaires dans certains cas. Une myopie modérée et un astigmatisme sont souvent associés, et une intervention appropriée pendant la période de développement visuel est importante.
En présence de néovascularisation rétinienne ou de déchirures rétiniennes, une photocoagulation au laser est réalisée autour des zones avasculaires ou des déchirures. La photocoagulation des zones non perfusées est le traitement standard 4, 6), visant à faire régresser les néovaisseaux et à contrôler l’exsudation.
Des agents anti-VEGF tels que le bévacizumab et le ranibizumab sont utilisés 3, 4). Ils sont efficaces contre la néovascularisation et l’exsudation, mais il faut noter qu’en monothérapie, ils risquent d’aggraver les modifications tractionnelles 3). Ils sont souvent utilisés en association avec la photocoagulation au laser.
La vitrectomie est réalisée pour les modifications prolifératives (membranes prolifératives, décollement tractionnel) 3). Elle est indiquée dans les cas de stade 3 ou plus.
Le cerclage scléral est choisi pour le décollement de rétine avec déchirures périphériques. Même si la lésion est contrôlée par le cerclage ou le laser, il existe un risque de décollement de rétine ultérieur dû aux modifications tractionnelles lors de la croissance.
QDes examens réguliers sont-ils nécessaires après le traitement au laser ?
A
Oui. Dans la FEVR, une progression de l’ischémie a été rapportée même à l’âge adulte. Chez les patients porteurs de doubles mutations de LRP5 et TSPAN12, la maladie a progressé après 19 ans 3) ; une prise en charge ophtalmologique régulière à vie est recommandée même après le traitement.
L’essence de la FEVR est une malformation des vaisseaux rétiniens due à des anomalies génétiques. Tous les produits des gènes responsables sont impliqués dans la voie de signalisation Wnt et sont essentiels au développement normal des vaisseaux rétiniens.
La pathologie centrale de la FEVR est un dysfonctionnement de la voie Norrin/β-caténine1).
Normalement, la protéine Norrin (codée par NDP) se lie au récepteur FZD4 et active la signalisation Wnt/β-caténine via le corécepteur LRP5 et TSPAN12. Ce signal est essentiel à la formation et à la maturation des vaisseaux rétiniens 1).
Rôle de TSPAN12 : Il interagit avec FZD4 dans la région ECL-2 (boucle extracellulaire 2) pour renforcer le signal 1). La concentration de 38 % des mutations FEVR dans l’ECL-2 souligne l’importance fonctionnelle de cette région 1).
Rôle de LRP5 : Il fonctionne comme corécepteur Wnt et participe à la maturation et à la stabilisation des capillaires 3). Les doubles mutations de LRP5 et TSPAN12 entraînent un phénotype plus sévère que les mutations simples, probablement en raison de l’altération simultanée de plusieurs composants de la même voie de signalisation 3).
Lorsque ce signal est perturbé, la formation capillaire dans la périphérie rétinienne est incomplète, créant une zone avasculaire. Cette zone provoque une ischémie, augmentant le VEGF, ce qui conduit à des néovaisseaux, des exsudations et des tractions.
Dans les lésions de type FEVR dues à un déficit en FADD (Fas-associated protein with death domain), on pense que la régulation négative de l’apoptose via la voie TNFα–FAS–FADD–caspase entraîne une survie anormale des cellules endothéliales rétiniennes, une ischémie et une néovascularisation7).
Meer et al. (2022) ont rapporté des anomalies vasculaires rétiniennes de type FEVR chez des patients présentant un déficit en FADD 7). Cet exemple montre l’existence d’un phénotype similaire à la FEVR indépendant de la voie Norrin/FZD4, suggérant une diversité pathologique.
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Le SZN-413, un agoniste spécifique du récepteur FZD4, a montré une restauration du développement vasculaire rétinien dans des études précliniques 4). En activant directement la voie Norrin/FZD4, il est censé corriger la pathologie commune en aval des mutations génétiques.
Yang et al. (2025) dans leur rapport de cas de mutation FZD4 discutent également de la justification théorique d’une approche thérapeutique visant à renforcer la signalisation FZD44).
EMC1 (sous-unité 1 du complexe membranaire du réticulum endoplasmique)
EMC1 a été identifié comme un nouveau régulateur de la voie Wnt4). EMC1 pourrait être impliqué dans la stabilité de la protéine FZD4 et constituer une nouvelle cible thérapeutique.
Séquençage du génome entier (WGS) et identification de nouvelles mutations
Le WGS est plus sensible que les méthodes conventionnelles pour le diagnostic génétique de la FEVR et peut détecter des variations du nombre de copies telles que les délétions d’exons1). Il joue un rôle important dans l’identification de nouvelles délétions de TSPAN12 et la recherche de mutations génétiques non élucidées1).
L’utilité d’un programme de dépistage néonatal et infantile utilisant le RetCam III a été rapportée4), et une amélioration du pronostic grâce à une détection et un traitement précoces est attendue.
