Familial Exudative Vitreoretinopathy (FEVR) adalah penyakit vitreoretinal yang pertama kali dilaporkan oleh Criswick dan Schepens pada tahun 1969. Penyakit ini menyerupai retinopati prematuritas pada gambaran fundus, ditandai dengan disgenesis pembuluh darah retina yang menyebabkan area avaskular di perifer dan kelainan jalur pembuluh darah. Lesi sekunder meliputi plak eksudatif retina, neovaskularisasi, perdarahan vitreus, dan ablasi retina.
Ini adalah penyakit herediter dengan empat gen penyebab utama yang diketahui: FZD4, LRP5, TSPAN12, dan NDP. Pola pewarisan paling sering adalah autosomal dominan, tetapi ada juga kasus autosomal resesif dan resesif terkait-X. Seringkali hereditas tidak jelas, dan setengah dari kasus bersifat sporadis.
Insidensi pada neonatus adalah 0,11%, dan usia rata-rata onset adalah 6 tahun 1). Pewarisan autosomal dominan (AD) adalah yang paling umum, dan pewarisan autosomal resesif (AR) serta resesif terkait-X (XLR) juga telah dilaporkan 1). Lebih dari 11 gen penyebab telah diidentifikasi, tetapi mutasi yang diketahui hanya menjelaskan sekitar 50% kasus 1).
Gambaran klinis asimetris antar pasien maupun dalam keluarga yang sama, bervariasi dari ringan tanpa gejala hingga gangguan penglihatan berat 1).
Meskipun disebut “familial”, setengah dari kasus bersifat sporadis, dan riwayat keluarga sering tidak jelas. Karena penetrasi tidak lengkap, mungkin ada pembawa mutasi tanpa gejala dalam keluarga, dan fenotipe dapat sangat bervariasi. Jika mutasi teridentifikasi melalui tes genetik, diagnosis menjadi lebih pasti, tetapi tidak ditemukannya mutasi tidak menyingkirkan FEVR.
Banyak pasien tidak bergejala, dan kondisi ini sering ditemukan melalui pemeriksaan kesehatan sekolah atau riwayat keluarga. Banyak kasus juga tidak bergejala dengan hanya kelainan retina perifer ringan.
Temuan klinis FEVR diklasifikasikan dari stadium 1 hingga 5. Perubahan gambaran klinis sesuai usia merupakan ciri khas: pada masa bayi, muncul sebagai pupil putih atau lipatan retina berbentuk sabit akibat perubahan proliferatif atau ablasi retina traksional; pada masa kanak-kanak, terjadi plak eksudatif dari neovaskularisasi atau perdarahan vitreus.
Gambaran fundus mirip dengan retinopati prematuritas (ROP), tetapi tidak seperti ROP, proliferasi baru dapat terjadi setelah kondisi mereda pasca lahir. Penting untuk dicatat bahwa proliferasi baru sering terjadi terutama hingga usia 2-3 tahun, dan dapat terjadi bahkan setelah usia 10 tahun.
Ringan (Stadium 1-2)
Area avaskular perifer: Area avaskular berbentuk V terbentuk di daerah perifer temporal. Temuan paling dasar.
Pelurusan dan traksi vaskular: Pembuluh darah menjadi lurus di dekat batas dengan area avaskular, dan tertarik ke arah makula.
Perubahan brushing: Pada FA, dilatasi pembuluh darah retina seperti sikat di tepi area avaskular merupakan ciri khas.
Pergeseran makula: Pergeseran lateral makula akibat traksi.
Berat (Stadium 3-5)
Lipatan retina: Pembentukan lipatan retina dengan perubahan proliferatif. Ditemukan pada sekitar 28% kasus5).
Neovaskularisasi dan eksudasi: Pembentukan pembuluh darah baru dan eksudasi lipid dari retina iskemik.
Ablasio retina parsial/total: Ablasio retina eksudatif atau traksional. Ditemukan pada 21-64% kasus5).
Refleks pupil putih: Temuan paling berat yang ditemukan pada stadium 5 (ablasio total).
Rincian klasifikasi stadium ditunjukkan di bawah ini.
| Stadium | Temuan | Rencana tata laksana utama |
|---|---|---|
| 1 | Hanya area avaskular | Observasi |
| 2 | Neovaskularisasi dan eksudasi | Laser/anti-VEGF |
| 3 | Ablasio retina perifer | Vitrektomi/ buckling sklera |
| 4 | Ablasioretina ekstramakula | Vitrektomi |
| 5 | Ablasioretina totalis | Vitrektomi |
Temuan detail fundus meliputi area avaskular, percabangan multipel pembuluh darah retina, pelurusan, dan persilangan arteri-vena yang berlebihan di perifer. Di kutub posterior, terlihat hipoplasia diskus optikus, traksi makula, dan percabangan multipel pembuluh darah. Malunion temporal makula juga merupakan salah satu ciri penyakit ini, dan dapat membentuk robekan retina di area avaskular yang menyebabkan ablasioretina.
Pada optical coherence tomography (OCT), dapat ditemukan hipoplasia makula, membran epiretinal, dan proliferasi jaringan glial peripapiler.
Sebagian besar FEVR bersifat bilateral, namun kasus unilateral juga dilaporkan. Boal dkk. (2021) melaporkan kasus FEVR unilateral dan menunjukkan bahwa penyakit ini dapat memiliki fenotip yang asimetris secara klinis 5). Tingkat keparahan dapat sangat bervariasi dalam satu keluarga, dan gambaran klinis yang sangat asimetris merupakan salah satu ciri penyakit ini.
Empat gen utama penyebab FEVR semuanya terlibat dalam jalur sinyal Wnt dan penting untuk perkembangan normal pembuluh darah retina.
AD/AR (Autosomal)
FZD4: Mengkode reseptor Frizzled-4. Peran sentral dalam jalur Norrin/β-katenin 1).
LRP5: Ko-reseptor Wnt. Terlibat dalam pematangan kapiler 3). Dapat mengikuti pola pewarisan dominan dan resesif autosomal.
TSPAN12: 5,6-8,0% pasien FEVR 1). 38% mutasi terkonsentrasi pada loop ekstraseluler 2 (ECL-2) 1).
ZNF408 dan KIF11: Gen penyebab lainnya.
XLR (Resesif Terkait-X)
NDP: Mengkode protein Norrin. Gen penyebab FEVR resesif terkait-X.
Hubungan dengan penyakit Norrie: Mutasi NDP juga terkait dengan penyakit Norrie (kebutaan, tuli, retardasi mental) dan membentuk spektrum penyakit.
Mutasi ganda menyebabkan keparahan lebih tinggi. Kasus dengan mutasi ganda LRP5 dan TSPAN12 dilaporkan menunjukkan fenotip yang lebih parah secara signifikan dibandingkan kasus mutasi tunggal 3).
Mutasi delesi baru pada TSPAN12 telah diidentifikasi pada pasien FEVR, menunjukkan bahwa delesi ekson mungkin merupakan bagian dari mutasi TSPAN12 secara keseluruhan 1).
Ya, dapat didiagnosis. Hanya sekitar 50% kasus yang dapat dijelaskan oleh mutasi yang diketahui, sisanya diduga disebabkan oleh mutasi genetik yang belum teridentifikasi1). Jika terdapat temuan klinis yang khas (area avaskular perifer, temuan FA berbentuk V, riwayat keluarga), diagnosis klinis dapat ditegakkan meskipun mutasi tidak terdeteksi.
Angiografi fluorescein sudut lebar (FA sudut lebar) adalah yang paling penting untuk diagnosis FEVR. Kelainan jalur pembuluh darah retina mungkin tidak jelas pada oftalmoskopi, tetapi terlihat pada FA, sehingga berguna. FA juga diperlukan untuk menentukan ada tidaknya neovaskularisasi.
Whole genome sequencing (WGS) berguna untuk mendeteksi copy number variation (CNV), dan unggul dalam mendeteksi delesi ekson yang mungkin terlewatkan pada sekuensing target konvensional1).
| Pemeriksaan | Informasi utama | Karakteristik |
|---|---|---|
| FA sudut lebar | Area avaskular dan kebocoran | Andalan diagnostik untuk semua usia |
| OCT | Lapisan retina dan traksi | Non-invasif dan dapat diulang |
| OCTA | Kepadatan kapiler dan FAZ | Tanpa kontras FA |
FEVR perlu dibedakan dari penyakit berikut.
Meskipun tanpa gejala, penting untuk melakukan pemeriksaan fundus pada anggota keluarga untuk memastikan ada tidaknya penyakit. Kegunaan program skrining neonatus menggunakan RetCam III telah dilaporkan 4).
Ya, diperlukan. FEVR memiliki penetrasi tidak lengkap yang tinggi, dan lesi dapat ditemukan pada anggota keluarga tanpa gejala. Skrining sejak bayi dini dianjurkan bagi mereka yang memiliki riwayat keluarga. Kegunaan program skrining neonatus menggunakan RetCam III telah dilaporkan 4).
Pengobatan FEVR dipilih secara bertahap sesuai dengan stadium penyakit.
Pada anak-anak, beberapa kasus memerlukan koreksi kelainan refraksi dan latihan ambliopia. Sering disertai miopia sedang atau astigmatisme, dan intervensi yang tepat selama periode perkembangan penglihatan sangat penting.
Jika terdapat neovaskularisasi retina atau robekan retina, dilakukan fotokoagulasi laser di sekitar area avaskular atau di sekitar robekan. Fotokoagulasi pada area non-perfusi adalah terapi standar 4, 6), yang bertujuan untuk regresi neovaskular dan menekan eksudasi.
Obat anti-VEGF seperti bevacizumab dan ranibizumab digunakan 3, 4). Efektif terhadap neovaskular dan eksudasi, namun perlu diperhatikan bahwa pemberian tunggal berisiko memperburuk perubahan traksional 3). Sering digunakan bersama dengan fotokoagulasi laser.
Vitrektomi dilakukan untuk perubahan proliferatif (membran proliferatif, ablasi traksional) 3). Diindikasikan pada kasus stadium 3 atau lebih.
Sklera buckling dipilih untuk ablasi retina dengan robekan perifer. Meskipun lesi terkendali dengan buckling atau laser, terdapat risiko ablasi retina di kemudian hari karena perubahan traksional seiring pertumbuhan.
Ya, diperlukan. Pada FEVR, perburukan iskemia telah dilaporkan terjadi setelah dewasa. Pada kasus dengan mutasi ganda LRP5 dan TSPAN12, penyakit dilaporkan progresif setelah usia 19 tahun 3), dan manajemen oftalmologi rutin seumur hidup direkomendasikan bahkan setelah pengobatan.
Inti dari FEVR adalah ketidakmampuan pembentukan pembuluh darah retina akibat kelainan genetik. Semua produk gen penyebab terlibat dalam jalur sinyal Wnt dan sangat penting untuk perkembangan normal pembuluh darah retina.
Inti patofisiologi FEVR adalah disfungsi jalur Norrin/β-katenin 1).
Dalam kondisi normal, protein Norrin (dikode oleh NDP) berikatan dengan reseptor FZD4, mengaktifkan sinyal Wnt/β-katenin melalui ko-reseptor LRP5 dan TSPAN12. Sinyal ini penting untuk pembentukan dan pematangan pembuluh darah retina 1).
Ketika sinyal ini terganggu, pembentukan kapiler di perifer retina menjadi tidak sempurna, menyebabkan terbentuknya area avaskular. Area avaskular menyebabkan iskemia, meningkatkan VEGF, dan mengakibatkan neovaskularisasi, eksudasi, dan traksi.
Pada lesi mirip FEVR akibat defisiensi FADD (Fas-associated protein with death domain), diperkirakan bahwa regulasi ke bawah apoptosis melalui jalur TNFα–FAS–FADD–kaspase menyebabkan kelangsungan hidup abnormal sel endotel pembuluh darah retina, iskemia, dan pembentukan pembuluh darah baru 7).
Meer dkk. (2022) melaporkan kelainan pembuluh darah retina mirip FEVR pada pasien dengan defisiensi FADD 7). Contoh ini menunjukkan adanya fenotip mirip FEVR yang independen dari jalur Norrin/FZD4, menunjukkan keragaman patologi.
SZN-413, agonis spesifik untuk reseptor FZD4, menunjukkan pemulihan perkembangan pembuluh darah retina dalam studi praklinis 4). Dengan mengaktifkan langsung jalur Norrin/FZD4, diharapkan dapat memperbaiki patologi umum di hilir mutasi genetik.
Laporan kasus mutasi FZD4 oleh Yang dkk. (2025) juga membahas dasar pemikiran pendekatan terapeutik yang bertujuan untuk meningkatkan sinyal FZD44).
EMC1 telah diidentifikasi sebagai regulator baru dari jalur Wnt4). EMC1 mungkin terlibat dalam stabilitas protein FZD4, sehingga berpotensi menjadi target terapi baru.
WGS memiliki sensitivitas lebih tinggi dibandingkan metode konvensional dalam diagnosis genetik FEVR, dan dapat mendeteksi variasi jumlah salinan seperti delesi ekson1). WGS memainkan peran penting dalam mengidentifikasi mutasi delesi TSPAN12 baru dan mencari mutasi genetik yang belum terjelaskan1).
Kegunaan program skrining neonatus dan bayi menggunakan RetCam III telah dilaporkan4), memberikan harapan untuk perbaikan prognosis melalui deteksi dini dan pengobatan dini.
