Penyakit Norrie (Norrie disease; ND) adalah penyakit genetik resesif terkait kromosom X yang disebabkan oleh mutasi pada gen NDP (Xp11.4-p11.3). Muncul saat lahir atau segera setelah lahir berupa displasia retina bilateral, dan biasanya menyebabkan kebutaan. Sekitar 30% kasus disertai gangguan pendengaran atau keterbelakangan mental.
Pada tahun 1961, dokter mata Denmark Mette Warburg pertama kali melaporkannya sebagai suatu sindrom. Dinamai menurut dokter mata Denmark Gordon Norrie (1855–1941).
Penyakit Norrie adalah fenotipe paling berat dalam “retinopati terkait NDP”. Spektrum ini mencakup penyakit-penyakit berikut 1).
Prevalensi pasti tidak diketahui, namun lebih dari 400 kasus telah dilaporkan. Tidak ada hubungan dengan etnis atau ras tertentu. Penetrasi 100% pada anak laki-laki yang terkena. Lebih dari 75 mutasi patogenik diketahui pada gen NDP.
Karena pewarisan resesif terkait kromosom X, penyakit ini hampir hanya terjadi pada anak laki-laki. Wanita adalah karier namun biasanya asimtomatik. Jarang, dilaporkan wanita dengan temuan okular ringan atau gangguan pendengaran parsial akibat inaktivasi kromosom X non-acak atau perkawinan sedarah.
Sebagian besar pasien terlahir buta atau kehilangan penglihatan pada awal kehidupan. Sering terdeteksi pada usia 2-3 bulan karena fiksasi yang buruk atau refleks pupil putih.
Temuan okular pada penyakit Norrie biasanya bilateral dan simetris. Berbagai temuan muncul seiring perkembangan penyakit.
Tahap awal hingga aktif
Refleks pupil putih (pseudoglioma): Massa menonjol keabu-abuan kekuningan di belakang lensa, terdiri dari agregat sel retina imatur.
Ablasio retina: Ablasio parsial hingga total yang berkembang dalam beberapa bulan setelah lahir.
Mikroftalmia: Mungkin sudah ada sejak lahir.
Atrofi iris dan sinekia: Dapat disertai sinekia anterior dan posterior dengan bilik mata depan yang dangkal.
Tahap lanjut
Katarak: Kekeruhan lensa progresif.
Bilik mata depan dangkal dan glaukoma: Ketika lensa menekan dari belakang, bilik mata depan kolaps, menyebabkan glaukoma sekunder.
Kekeruhan kornea dan degenerasi pita kornea: Kornea menjadi keruh seperti susu.
Phthisis bulbi: Bola mata menyusut dan tenggelam ke dalam orbita.
Bilik anterior yang dangkal merupakan pertanda glaukoma dan kekeruhan kornea, sehingga diperlukan pemeriksaan rutin.
Sebagian besar pasien lahir dengan pendengaran normal, tetapi gangguan pendengaran sensorineural progresif dimulai pada masa pubertas (median usia 12 tahun). Awalnya berupa gangguan pendengaran ringan pada frekuensi tinggi, dan mungkin terdapat periode plateau yang panjang atau perbaikan parsial, tetapi pada usia 35 tahun menjadi gangguan pendengaran berat yang melibatkan semua frekuensi.
Penyebab penyakit Norrie adalah mutasi pada gen NDP. Tidak ada faktor risiko yang diketahui selain faktor genetik.
Gen NDP mengkode protein Norrin, yang terlibat dalam transduksi sinyal molekuler yang penting untuk perkembangan normal pembuluh darah retina dan telinga bagian dalam (lihat bagian Patofisiologi untuk detail).
Terdapat lebih dari 75 mutasi patogenik pada gen NDP. Tingkat keparahan penyakit bervariasi tergantung pada jenis mutasi.
Bahkan dalam keluarga dengan mutasi gen yang sama, terdapat variasi fenotipe, dan perbedaan antara kedua mata pada individu yang sama juga dilaporkan. Interaksi antargen dan faktor lingkungan diduga berperan.
Pada bayi dengan temuan mata berikut, curigai penyakit Norrie:
Jika kondisi intraokular tidak jelas dari temuan segmen anterior, gunakan ultrasonografi mode-B untuk mengonfirmasi ablasi retina atau perdarahan subretina. CT berguna untuk membedakan dari retinoblastoma.
Diagnosis pasti dilakukan melalui tes genetik molekuler pada gen NDP. Mutasi patogenik dapat diidentifikasi pada sekitar 95% pria yang terkena.
Jika mutasi penyebab telah diidentifikasi dalam keluarga, tes genetik prenatal dapat dilakukan melalui pengambilan sampel vilus korionik2). Ada juga laporan deteksi ablasi retina intrauterin dengan ultrasonografi janin2).
Berikut adalah penyakit utama yang perlu dipertimbangkan dalam diagnosis banding untuk pupil putih.
| Penyakit banding | Poin pembeda |
|---|---|
| Retinoblastoma | Deteksi kalsium dengan ultrasonografi |
| FEVR | Mutasi NDP pun dapat menyebabkan bentuk ringan |
| Persistensi hiperplastik vitreus primer | Biasanya unilateral |
Selain itu, diperlukan diferensiasi dari retinopati prematuritas, penyakit Coats, uveitis, trisomi 13, dan sindrom Walker-Warburg.
Pada penyakit Norrie, temuan pencitraan berikut telah dilaporkan:
Jokela dkk. (2022) melaporkan peningkatan gadolinium pada beberapa saraf kranial pada seorang pria Finlandia berusia 45 tahun dengan penyakit Norrie4). Juga ditemukan peningkatan protein cairan serebrospinal (1.066 mg/L; rentang normal 150–450 mg/L).
Prognosis penglihatan pada penyakit Norrie umumnya buruk, dan belum ada terapi kuratif yang mapan.
Bilik anterior dangkal merupakan tanda awal terjadinya glaukoma dan kekeruhan kornea, sehingga diperlukan pemeriksaan rutin untuk menentukan waktu intervensi. Setelah kornea menjadi keruh, tidak ada terapi yang efektif.
Justin dkk. (2024) melaporkan kasus janin dengan tes genetik positif yang menjalani USG transabdominal pada minggu ke-32, dan ditemukan ablasi retina total bilateral intrauterin2). Setelah persalinan prematur pada minggu ke-37, dilakukan pemeriksaan dengan anestesi, namun ditemukan ablasi retina total bilateral yang tidak dapat dioperasi.
Di sisi lain, dalam laporan sebelumnya, persalinan prematur terencana pada minggu ke-34 dengan fotokoagulasi laser retina dan injeksi anti-VEGF intravitreal menghasilkan ketajaman visual 20/80 pada kedua mata setelah 8 tahun2). Juga dilaporkan ketajaman visual 20/100 pada kedua mata setelah fotokoagulasi laser saat lahir2).
Pada penyakit Norrie biasa, prognosis penglihatan buruk. Namun, pada kasus yang menggabungkan diagnosis prenatal dengan persalinan dini terencana dan fotokoagulasi laser retina segera setelah lahir, dilaporkan penglihatan 20/80 hingga 20/100 dapat dipertahankan 2). Jika ablasi retina telah selesai di dalam rahim, intervensi menjadi sulit.
Gen NDP adalah gen sepanjang 28 kb yang mengkode protein Norrin yang terdiri dari 133 asam amino. Norrin terdiri dari dua domain utama: peptida sinyal N-terminal dan motif simpul sistein yang sangat terkonservasi 1).
Mutasi pada daerah simpul sistein menyebabkan displasia retina yang lebih parah (penyakit Norrie). Sementara itu, mutasi di luar simpul lebih sering ditemukan pada FEVR, di mana retina ada tetapi vaskularisasinya tidak lengkap 1).
Norrin berikatan dengan reseptor Frizzled-4 (FZD4) dan mengaktifkan jalur sinyal Norrin Wnt-β-catenin bersama dengan ko-reseptor TSPAN-12 dan LRP-5 1)3). Jalur ini penting untuk proses berikut:
Gangguan perkembangan pembuluh darah retina merupakan inti dari penyakit ini. Secara sekunder, terjadi proliferasi fibrovaskular intraokular, menyebabkan pupil putih akibat jaringan proliferatif di belakang lensa dan ablasi retina. Ketika lensa tertekan dari belakang, bilik anterior kolaps, dan terjadi glaukoma. Akhirnya, terjadi kekeruhan kornea, dan penglihatan hilang.
Stria vaskularis koklea bergantung pada sinyal Norrin-FZD4-Wnt untuk mempertahankan struktur vaskularnya. Pada model tikus, stria vaskularis perinatal normal, tetapi kemudian secara progresif muncul kapiler abnormal yang melebar, dan mengalami regresi hampir total setelah kehilangan sel dan perluasan ruang interstisial 3). Seiring degenerasi stria vaskularis, sel rambut luar berkurang, dan pada tahap akhir, neuron ganglion spiral dan sel rambut dalam juga mengalami degenerasi 3). Fungsi vestibular tidak terpengaruh 3).
Keduanya termasuk dalam spektrum retinopati terkait NDP yang disebabkan oleh mutasi gen NDP 1). Penyakit Norrie sering terkait dengan mutasi pada motif simpul sistein, merupakan bentuk paling parah yang menunjukkan displasia retina dan kebutaan. FEVR sering terkait dengan mutasi di luar simpul, di mana retina ada tetapi vaskularisasi perifer tidak lengkap. Pada FEVR, sering tidak ada gejala sistemik.
Pauzuolyte dkk. (2023) melaporkan keberhasilan pemulihan pembentukan mikrovaskular di retina saraf dan koklea melalui pemberian intravena vektor virus adeno-associated 9 (AAV9) pada tikus knockout Ndp1).
Penelitian ini menunjukkan kemungkinan mengobati lesi vaskular di retina dan telinga bagian dalam dengan memulihkan fungsi norin. Uji klinis untuk aplikasi pada manusia belum dilakukan.
Pada model retinopati akibat oksigen pada tikus, injeksi intravitreal tunggal protein norin terbukti meningkatkan pertumbuhan kembali pembuluh darah dan mengurangi kehilangan neuron retina dalam1). Pada model retinopati diabetik, dilaporkan bahwa norin eksogen memulihkan sambungan sel endotel retina melalui jalur sinyal Wnt dan memperbaiki kerusakan sawar darah-retina1).
Barkovich dkk. (2025) melaporkan adanya peningkatan koklea bilateral pada MRI pada seorang anak berusia 3 tahun dengan penyakit Norrie dan pendengaran normal3). Temuan ini mendahului gangguan pendengaran sensorineural, dan dianggap berpotensi sebagai biomarker untuk pemilihan kandidat terapi gen dan pemantauan efektivitas pengobatan.
