โรค Norrie (Norrie disease; ND) เป็นโรคทางพันธุกรรมแบบถอยร่วมโครโมโซม X เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน NDP (Xp11.4-p11.3) แสดงอาการตั้งแต่แรกเกิดหรือหลังคลอดไม่นานด้วยภาวะจอประสาทตาผิดปกติทั้งสองข้าง และมักทำให้ตาบอด ประมาณ 30% ของผู้ป่วยมีภาวะสูญเสียการได้ยินหรือพัฒนาการทางสมองล่าช้าร่วมด้วย
ในปี ค.ศ. 1961 จักษุแพทย์ชาวเดนมาร์ก Mette Warburg รายงานครั้งแรกว่าเป็นกลุ่มอาการ ตั้งชื่อตามจักษุแพทย์ชาวเดนมาร์ก Gordon Norrie (ค.ศ. 1855–1941)
โรค Norrie เป็นฟีโนไทป์ที่รุนแรงที่สุดในกลุ่ม “จอประสาทตาเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับ NDP” สเปกตรัมนี้รวมถึงโรคต่อไปนี้ 1)
ความชุกที่แน่นอนไม่เป็นที่ทราบ แต่มีรายงานมากกว่า 400 ราย ไม่มีความเกี่ยวข้องกับเชื้อชาติหรือเผ่าพันธุ์ใดโดยเฉพาะ อัตราการแทรกซึม 100% ในเด็กชายที่ได้รับผลกระทบ มีการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคมากกว่า 75 ชนิดในยีน NDP
เนื่องจากการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบถอยร่วมโครโมโซม X โรคนี้จึงเกิดเฉพาะในเด็กชายเกือบทั้งหมด เพศหญิงเป็นพาหะแต่มักไม่มีอาการ พบได้น้อยที่มีรายงานเพศหญิงแสดงอาการทางตาหรือสูญเสียการได้ยินบางส่วนเนื่องจากการหยุดการทำงานของโครโมโซม X แบบไม่สุ่ม หรือการแต่งงานในเครือญาติ
ผู้ป่วยส่วนใหญ่ตาบอดตั้งแต่กำเนิดหรือสูญเสียการมองเห็นในช่วงต้นของชีวิต มักตรวจพบเมื่ออายุ 2-3 เดือน เนื่องจากการจ้องมองไม่ดีหรือม่านตาขาว
อาการแสดงทางตาของโรค Norrie มักเป็น ทั้งสองข้างและสมมาตร อาการแสดงต่างๆ จะปรากฏเมื่อโรคดำเนินไป
ระยะเริ่มต้นถึงระยะ active
ม่านตาขาว (pseudoglioma): ก้อนนูนสีเทาเหลืองด้านหลังเลนส์ ประกอบด้วยกลุ่มเซลล์จอประสาทตาที่ยังไม่เจริญเต็มที่
จอประสาทตาลอก: จอประสาทตาลอกบางส่วนถึงทั้งหมด ซึ่งดำเนินไปในช่วงเดือนแรกหลังคลอด
ลูกตาเล็ก (microphthalmia): อาจพบได้ตั้งแต่แรกเกิด
ม่านตาฝ่อและยึดติด: อาจมีพังผืดยึดติดทั้งด้านหน้าและด้านหลัง ร่วมกับช่องหน้าม่านตาตื้น
ระยะปลาย
ช่องหน้าม่านตาตื้นเป็นสัญญาณเตือนของโรคต้อหินและต้อกระจกที่กระจกตา จำเป็นต้องตรวจเป็นประจำ
ผู้ป่วยส่วนใหญ่เกิดมาพร้อมการได้ยินปกติ แต่การสูญเสียการได้ยินแบบประสาทรับเสียงแบบค่อยเป็นค่อยไปจะเริ่มในวัยรุ่น (อายุเฉลี่ย 12 ปี) ในระยะแรกเป็นการสูญเสียการได้ยินเล็กน้อยในช่วงความถี่สูง และอาจมีช่วงที่คงที่เป็นเวลานานหรือฟื้นตัวบางส่วน แต่เมื่ออายุ 35 ปีจะกลายเป็นการสูญเสียการได้ยินอย่างรุนแรงครอบคลุมทุกความถี่
สาเหตุของโรค Norrie คือการกลายพันธุ์ในยีน NDP ไม่มีปัจจัยเสี่ยงอื่นที่ทราบนอกเหนือจากพันธุกรรม
ยีน NDP เข้ารหัสโปรตีน Norrin ซึ่งเกี่ยวข้องกับการส่งสัญญาณระดับโมเลกุลที่จำเป็นต่อการพัฒนาปกติของหลอดเลือดจอตาและหูชั้นใน (ดูรายละเอียดในหัวข้อ พยาธิสรีรวิทยา)
มีการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคมากกว่า 75 ชนิดในยีน NDP ความรุนแรงของโรคแตกต่างกันไปตามชนิดของการกลายพันธุ์
แม้ภายในครอบครัวที่มีการกลายพันธุ์ของยีนเดียวกัน ก็ยังมีความแปรปรวนของฟีโนไทป์ และมีความแตกต่างระหว่างตาทั้งสองข้างของบุคคลเดียวกัน รายงานสันนิษฐานว่าปฏิสัมพันธ์ระหว่างยีนและปัจจัยสิ่งแวดล้อมมีส่วนเกี่ยวข้อง
ในทารกที่มีอาการทางตาดังต่อไปนี้ ให้สงสัยโรค Norrie:
หากสภาพภายในตาไม่ชัดเจนจากการตรวจส่วนหน้าของตา การตรวจอัลตราซาวนด์โหมด B จะยืนยันจอประสาทตาลอกหรือเลือดออกใต้จอประสาทตา การตรวจ CT มีประโยชน์ในการแยกความแตกต่างจากเรติโนบลาสโตมา
การวินิจฉัยที่แน่นอนทำได้โดยการตรวจทางพันธุกรรมระดับโมเลกุลของยีน NDP สามารถระบุการกลายพันธุ์ที่ก่อโรคได้ในประมาณ 95% ของเพศชายที่ได้รับผลกระทบ
หากระบุการกลายพันธุ์ที่เป็นสาเหตุในครอบครัวแล้ว สามารถทำการตรวจทางพันธุกรรมก่อนคลอดโดยการเก็บตัวอย่าง chorionic villus sampling2) นอกจากนี้ยังมีรายงานการตรวจพบจอประสาทตาลอกในครรภ์โดยการตรวจอัลตราซาวนด์ทารกในครรภ์2)
โรคหลักที่ต้องพิจารณาในการวินิจฉัยแยกโรคเมื่อมีรูม่านตาสีขาวแสดงไว้ด้านล่าง
| โรคที่ต้องแยก | จุดที่ใช้แยก |
|---|---|
| เรติโนบลาสโตมา | ตรวจพบแคลเซียมด้วยอัลตราซาวนด์ |
| FEVR | แม้แต่การกลายพันธุ์ของ NDP ก็อาจทำให้เกิดรูปแบบที่ไม่รุนแรง |
| Persistent hyperplastic primary vitreous | มักเป็นข้างเดียว |
นอกจากนี้ จำเป็นต้องแยกโรคจากจอประสาทตาในทารกคลอดก่อนกำหนด โรคคอตส์ ม่านตาอักเสบ กลุ่มอาการ trisomy 13 และกลุ่มอาการวอล์กเกอร์-วาร์เบิร์ก
ในโรค Norrie มีรายงานผลการตรวจภาพดังต่อไปนี้:
Jokela และคณะ (2022) รายงานการเพิ่มความเข้มของแกโดลิเนียมในเส้นประสาทสมองหลายเส้นในชายชาวฟินแลนด์อายุ 45 ปีที่เป็นโรค Norrie4) นอกจากนี้ยังพบโปรตีนในน้ำไขสันหลังสูงขึ้น (1,066 มก./ล.; ช่วงปกติ 150–450 มก./ล.)
การพยากรณ์โรคทางสายตาในโรค Norrie โดยทั่วไปไม่ดี และยังไม่มีการรักษาที่หายขาด
ช่องหน้าม่านตาตื้นเป็นสัญญาณเตือนของการเกิดต้อหินและกระจกตาขุ่น จำเป็นต้องตรวจเป็นประจำเพื่อกำหนดเวลาการรักษา เมื่อกระจกตาขุ่นแล้ว ไม่มีการรักษาที่ได้ผล
Justin และคณะ (2024) รายงานกรณีทารกในครรภ์ที่ตรวจพันธุกรรมเป็นบวก ได้รับการตรวจอัลตราซาวนด์ผ่านหน้าท้องเมื่ออายุครรภ์ 32 สัปดาห์ พบจอประสาทตาลอกทั้งสองข้างทั้งหมดในครรภ์2) หลังคลอดก่อนกำหนดที่ 37 สัปดาห์ ทำการตรวจภายใต้การดมยาสลบ แต่พบจอประสาทตาลอกทั้งสองข้างทั้งหมดที่ไม่สามารถผ่าตัดได้
ในทางกลับกัน ในรายงานก่อนหน้านี้ การคลอดก่อนกำหนดตามแผนที่ 34 สัปดาห์ร่วมกับการจี้จอประสาทตาด้วยเลเซอร์และการฉีดยา anti-VEGF เข้าในน้ำวุ้นตา ทำให้การมองเห็น 20/80 ในทั้งสองข้างคงอยู่ได้นาน 8 ปี2) นอกจากนี้ยังมีรายงานการมองเห็น 20/100 ในทั้งสองข้างหลังการจี้เลเซอร์เมื่อแรกเกิด2)
โดยทั่วไปแล้วโรค Norrie มีการพยากรณ์โรคทางสายตาที่ไม่ดี อย่างไรก็ตาม ในกรณีที่ผสมผสานการวินิจฉัยก่อนคลอดกับการคลอดก่อนกำหนดตามแผนและการจี้จอประสาทตาด้วยเลเซอร์ทันทีหลังคลอด มีรายงานว่าสามารถรักษาการมองเห็นไว้ได้ที่ 20/80 ถึง 20/100 2) หากจอประสาทตาหลุดลอกสมบูรณ์ในครรภ์ การแทรกแซงจะทำได้ยาก
ยีน NDP เป็นยีนขนาด 28 kb ที่เข้ารหัสโปรตีน Norrin ซึ่งประกอบด้วยกรดอะมิโน 133 ตัว Norrin ประกอบด้วยโดเมนหลักสองส่วน: สัญญาณเปปไทด์ที่ปลาย N และ motif ปมซิสเทอีนที่อนุรักษ์สูง 1).
การกลายพันธุ์ในบริเวณปมซิสเทอีนทำให้เกิดจอประสาทตาผิดปกติที่รุนแรงกว่า (โรค Norrie) ในขณะที่การกลายพันธุ์นอกปมซิสเทอีนพบได้บ่อยใน FEVR ซึ่งจอประสาทตายังคงอยู่แต่การสร้างหลอดเลือดไม่สมบูรณ์ 1).
Norrin จับกับตัวรับ Frizzled-4 (FZD4) และกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณ Norrin Wnt-β-catenin ร่วมกับตัวรับร่วม TSPAN-12 และ LRP-5 1)3) เส้นทางนี้จำเป็นสำหรับกระบวนการต่อไปนี้:
ความผิดปกติของการพัฒนาหลอดเลือดจอประสาทตาเป็นแก่นของโรคนี้ เกิดการเจริญเกินของเนื้อเยื่อเส้นใยและหลอดเลือดภายในตาขั้นที่สอง ทำให้เกิดรูม่านตาขาวเนื่องจากเนื้อเยื่อเจริญเกินหลังเลนส์แก้วตาและจอประสาทตาลอก เมื่อเลนส์ถูกกดจากด้านหลัง ช่องหน้าม่านตาจะยุบตัว และเกิดต้อหิน ในที่สุดเกิดกระจกตาขุ่น และสูญเสียการมองเห็น
Stria vascularis ของหูชั้นในขึ้นอยู่กับสัญญาณ Norrin-FZD4-Wnt เพื่อรักษาโครงสร้างหลอดเลือด ในแบบจำลองหนู Stria vascularis ในระยะปริกำเนิดเป็นปกติ แต่ต่อมาจะเกิดเส้นเลือดฝอยผิดปกติที่ขยายตัวขึ้นเรื่อยๆ และถดถอยเกือบสมบูรณ์หลังจากการสูญเสียเซลล์และการขยายช่องว่างระหว่างเซลล์ 3) เมื่อ Stria vascularis เสื่อม เซลล์ขนภายนอกลดลง และในระยะหลัง เซลล์ประสาทปมประสาทเกลียวและเซลล์ขนภายในก็เสื่อมเช่นกัน 3) การทำงานของระบบการทรงตัวไม่ได้รับผลกระทบ 3)
ทั้งสองอยู่ในสเปกตรัมของจอประสาทตาเสื่อมที่เกี่ยวข้องกับ NDP ซึ่งเกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน NDP 1) โรค Norrie มักเกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ในลวดลายปมซิสเทอีน เป็นรูปแบบที่รุนแรงที่สุดซึ่งแสดงจอประสาทตาผิดปกติและตาบอด FEVR มักเกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์นอกปม โดยจอประสาทตายังคงอยู่แต่การสร้างหลอดเลือดส่วนปลายไม่สมบูรณ์ ใน FEVR มักไม่มีอาการทางระบบ
Pauzuolyte และคณะ (2023) รายงานความสำเร็จในการฟื้นฟูการสร้างหลอดเลือดขนาดเล็กในจอประสาทตาและคอเคลียผ่านการฉีดเวกเตอร์ไวรัสที่เกี่ยวข้องกับอะดีโน 9 (AAV9) ทางหลอดเลือดดำในหนูที่ถูกน็อกเอาต์ยีน Ndp1)
การศึกษานี้ชี้ให้เห็นถึงความเป็นไปได้ในการรักษารอยโรคหลอดเลือดทั้งในจอประสาทตาและหูชั้นในโดยการฟื้นฟูการทำงานของนอริน ยังไม่มีการทดลองทางคลินิกเพื่อประยุกต์ใช้ในมนุษย์
ในแบบจำลองจอประสาทตาเสื่อมที่เกิดจากออกซิเจนในหนู การฉีดโปรตีนนอรินครั้งเดียวเข้าในน้ำวุ้นตาแสดงให้เห็นว่าส่งเสริมการงอกใหม่ของหลอดเลือดและลดการสูญเสียเซลล์ประสาทในจอประสาทตาชั้นใน1) ในแบบจำลองจอประสาทตาเสื่อมจากเบาหวาน มีรายงานว่านอรินจากภายนอกฟื้นฟูรอยต่อของเซลล์บุผนังหลอดเลือดจอประสาทตาผ่านวิถีสัญญาณ Wnt และซ่อมแซมการแตกของสิ่งกีดขวางเลือด-จอประสาทตา1)
Barkovich และคณะ (2025) รายงานการพบการเพิ่มความเข้มของคอเคลียทั้งสองข้างใน MRI ในเด็กอายุ 3 ปีที่เป็นโรค Norrie และมีการได้ยินปกติ3) การค้นพบนี้เกิดขึ้นก่อนการสูญเสียการได้ยินจากประสาทรับเสียง และถูกพิจารณาว่าอาจเป็นตัวบ่งชี้ทางชีวภาพสำหรับการคัดเลือกผู้เข้ารับการบำบัดด้วยยีนและการติดตามประสิทธิภาพการรักษา
