Болезнь Норри (Norrie disease; ND) — это X-сцепленное рецессивное заболевание, вызванное мутациями в гене NDP (Xp11.4-p11.3). При рождении или вскоре после него проявляется двусторонней ретинальной дисплазией, обычно приводящей к слепоте. Примерно у 30% пациентов развиваются нарушения слуха и задержка психического развития.
В 1961 году датский офтальмолог Метте Варбург впервые описала его как синдром. Заболевание названо в честь датского офтальмолога Гордона Норри (1855–1941).
Болезнь Норри является наиболее тяжелым фенотипом в спектре «NDP-ассоциированных ретинопатий». Этот спектр включает следующие заболевания1).
Точная распространенность неизвестна, но сообщается более чем о 400 случаях. Связи с конкретной этнической или расовой группой нет. У пораженных мальчиков пенетрантность составляет 100%. Известно более 75 патогенных мутаций в гене NDP.
Из-за X-сцепленного рецессивного наследования заболевание возникает почти исключительно у мальчиков. Женщины являются носителями, но обычно бессимптомны. Редко сообщается о женщинах с легкими глазными проявлениями или частичной потерей слуха из-за неравномерной инактивации X-хромосомы или кровнородственных браков.
Большинство пациентов слепы от рождения или теряют зрение в раннем возрасте. Часто заболевание выявляется в возрасте 2–3 месяцев из-за плохой фиксации взгляда или белого зрачка.
Глазные проявления болезни Норри обычно двусторонние и симметричные. По мере прогрессирования заболевания наблюдаются разнообразные признаки.
Начальная–активная стадия
Белый зрачок (псевдоглиома): серовато-желтое возвышающееся образование позади хрусталика. Состоит из скопления незрелых клеток сетчатки.
Отслойка сетчатки: частичная или полная отслойка прогрессирует в первые месяцы жизни.
Микрофтальм: может присутствовать с рождения.
Атрофия радужки и спайки: могут наблюдаться передние и задние синехии, а также мелкая передняя камера.
Терминальная стадия
Катаракта: прогрессирующее помутнение хрусталика.
Мелкая передняя камера и глаукома: при сдавлении хрусталика сзади передняя камера спадается, развивается вторичная глаукома.
Помутнение роговицы и лентовидная кератопатия: роговица становится молочно-белой.
Фтизис глазного яблока: глазное яблоко сморщивается и западает в орбиту.
Мелкая передняя камера является предвестником развития глаукомы и помутнения роговицы, поэтому необходимы регулярные обследования.
Большинство пациентов рождаются с нормальным слухом, но в подростковом возрасте (в среднем в 12 лет) начинается прогрессирующая сенсоневральная тугоухость. На начальных стадиях отмечается легкая потеря слуха на высоких частотах, возможны длительные периоды стабилизации или частичное восстановление, но к 35 годам развивается тяжелая потеря слуха на всех частотах.
Причиной болезни Норри являются мутации в гене NDP. Других известных факторов риска, кроме генетических, нет.
Ген NDP кодирует белок норрин, который участвует в молекулярной сигнализации, необходимой для нормального развития сосудов сетчатки и внутреннего уха (подробнее см. в разделе «Патогенез»).
Существует более 75 патогенных мутаций в гене NDP. Тяжесть заболевания варьирует в зависимости от типа мутации.
Даже в семьях с одинаковой генной мутацией наблюдается вариабельность фенотипа, а также сообщается о различиях между правым и левым глазом у одного и того же человека. Предполагается участие межгенных взаимодействий и факторов окружающей среды.
У младенцев со следующими глазными находками следует подозревать болезнь Норри.
Если состояние внутри глаза неясно из-за передних отделов, проводят B-сканирование для выявления отслойки сетчатки или субретинального кровоизлияния. КТ полезна для дифференциальной диагностики с ретинобластомой.
Окончательный диагноз устанавливается с помощью молекулярно-генетического исследования гена NDP. Патогенные варианты выявляются примерно у 95% пораженных мужчин.
Если причинная мутация идентифицирована в семье, возможно пренатальное генетическое тестирование с помощью биопсии хориона 2). Имеются сообщения о выявлении внутриутробной отслойки сетчатки при ультразвуковом исследовании плода 2).
Основные дифференциальные диагнозы, проявляющиеся белым зрачком, перечислены ниже.
| Дифференциальный диагноз | Ключевые отличительные признаки |
|---|---|
| Ретинобластома | Обнаружение кальция при УЗИ |
| FEVR | Легкая форма при мутации NDP |
| Персистирующее гиперпластическое первичное стекловидное тело | Обычно одностороннее |
Кроме того, необходимо дифференцировать с ретинопатией недоношенных, болезнью Коутса, увеитом, трисомией 13, синдромом Уокера-Варбурга.
При болезни Норри описаны следующие данные визуализации.
Jokela и соавт. (2022) сообщили о гадолиниевом усилении множественных черепных нервов у 45-летнего финского мужчины с болезнью Норри4). Также было отмечено повышение белка в спинномозговой жидкости (1066 мг/л; норма 150–450 мг/л).
Прогноз зрения при болезни Норри в целом неблагоприятный, радикального лечения не существует.
Мелкая передняя камера является предвестником развития глаукомы и помутнения роговицы, поэтому для определения сроков лечебного вмешательства необходимы регулярные обследования. Как только роговица мутнеет, эффективного лечения не существует.
Justin и соавт. (2024) сообщили о случае, когда у плода с положительным результатом генетического теста на 32-й неделе было проведено трансабдоминальное ультразвуковое исследование, выявившее двустороннюю полную отслойку сетчатки внутриутробно 2). После раннего родоразрешения на 37-й неделе было выполнено обследование под наркозом, которое показало неоперабельную двустороннюю полную отслойку сетчатки.
С другой стороны, в прошлых сообщениях есть пример, когда при плановых преждевременных родах на 34-й неделе, лазерной фотокоагуляции сетчатки и интравитреальном введении анти-VEGF препарата острота зрения через 8 лет сохранилась на уровне 20/80 на оба глаза 2). Также сообщалось о случае, когда после лазерной фотокоагуляции при рождении была достигнута острота зрения 20/100 на оба глаза 2).
При типичной болезни Норри прогноз по зрению неблагоприятный. Однако в случаях, когда плановые преждевременные роды после пренатальной диагностики сочетаются с лазерной фотокоагуляцией сетчатки сразу после рождения, сообщалось о сохранении зрения 20/80–20/100 2). Если отслойка сетчатки завершилась внутриутробно, вмешательство затруднено.
Ген NDP имеет длину 28 т.п.н. и кодирует белок норрин (Norrin), состоящий из 133 аминокислот. Норрин состоит из двух основных доменов: N-концевого сигнального пептида и высококонсервативного цистинового узлового мотива 1).
Мутации в области цистинового узла вызывают более тяжёлую ретинальную дисплазию (болезнь Норри). Напротив, мутации вне узла чаще встречаются при FEVR, когда сетчатка присутствует, но васкуляризация неполная 1).
Норрин связывается с рецептором Frizzled-4 (FZD4) и вместе с корецепторами TSPAN-12 и LRP-5 активирует сигнальный путь Norrin-Wnt-β-катенина 1)3). Этот путь необходим для следующих процессов.
Нарушение развития сосудов сетчатки является основой данного заболевания. Вторично возникает интраокулярная фиброваскулярная пролиферация, приводящая к лейкокории из-за пролиферативной ткани на задней поверхности хрусталика и отслойке сетчатки. При сдавлении хрусталика сзади передняя камера спадается, развивается глаукома. В конечном итоге возникает помутнение роговицы и потеря зрения.
Сосудистая полоска улитки поддерживает сосудистую структуру, зависящую от сигнального пути Norrin-FZD4-Wnt. На мышиных моделях сосудистая полоска в перинатальном периоде нормальна, но затем прогрессивно появляются расширенные аномальные капилляры, которые после потери клеток и расширения интерстициального пространства почти полностью регрессируют3). С дегенерацией сосудистой полоски уменьшается количество наружных волосковых клеток, а на поздних стадиях дегенерируют также нейроны спирального ганглия и внутренние волосковые клетки3). Вестибулярная функция не страдает3).
Оба заболевания входят в спектр NDP-ассоциированной ретинопатии, вызванной мутациями гена NDP1). Болезнь Норри чаще связана с мутациями в цистиновом узловом мотиве и представляет собой наиболее тяжелую форму с ретинальной дисплазией и слепотой. FEVR чаще связана с мутациями вне узла, при этом сетчатка сохранена, но васкуляризация периферических отделов неполная. FEVR часто протекает без системных проявлений.
Pauzuolyte и соавт. (2023) сообщили об успешном восстановлении микроциркуляторного русла в нейросетчатке и улитке после внутривенного введения аденоассоциированного вирусного вектора 9 (AAV9) мышам с нокаутом гена Ndp1).
Это исследование показывает, что восстановление функции норрина может лечить сосудистые поражения как сетчатки, так и внутреннего уха. Клинические испытания для применения у человека еще не проводились.
В модели кислород-индуцированной ретинопатии у мышей однократная интравитреальная инъекция белка норрина способствовала реваскуляризации и уменьшала потерю нейронов во внутренней сетчатке1). В модели диабетической ретинопатии сообщалось, что экзогенный норрин восстанавливает целостность соединений эндотелиальных клеток сетчатки через сигнальный путь Wnt и репарирует нарушение гематоретинального барьера1).
Barkovich и соавт. (2025) сообщили о выявлении двустороннего усиления улитки на МРТ у 3-летнего пациента с болезнью Норри, имеющего нормальный слух3). Этот признак предшествовал нейросенсорной тугоухости, и авторы предполагают, что он может служить биомаркером для отбора кандидатов на генную терапию и мониторинга эффективности лечения.
