Retinoblastoma adalah tumor ganas pada retina bayi dan anak-anak. Ini adalah kondisi di mana sel retina imatur berubah menjadi kanker dan berproliferasi membentuk massa tumor, dan dianggap sebagai penyakit gen tunggal yang disebabkan oleh mutasi pada gen RB1 yang terletak di lengan panjang kromosom 13 (13q14.2). Tidak ada perbedaan jenis kelamin, dan 95% didiagnosis sebelum usia 5 tahun.
Frekuensi kejadian adalah 1 per 15.000-23.000 kelahiran, dan 70-80 kasus terjadi setiap tahun di Jepang. Rasio unilateral dan bilateral adalah 3:2, dengan usia diagnosis rata-rata 21 bulan untuk unilateral dan 8 bulan untuk bilateral, menunjukkan diagnosis lebih dini. Angka kelangsungan hidup 5 tahun di negara maju melebihi 95% untuk penyakit terbatas intraokular.
Retinoblastoma dibagi menjadi dua jenis utama berdasarkan jenis mutasi gen.
| Klasifikasi | Jenis mutasi | Karakteristik patologis | Risiko genetik |
|---|---|---|---|
| Herediter (mutasi germline) | Mutasi RB1 pada sel germinal | Sering bilateral dan multipel tumor | Diwariskan ke 50% anak |
| Non-herediter (mutasi somatik) | Mutasi somatik pada satu sel retina | Tumor unilateral dan soliter | Tidak diwariskan ke generasi berikutnya |
Herediter (mutasi germline): Keadaan di mana mutasi hit pertama ada di semua sel tubuh. Jika terjadi hit kedua, akan timbul kanker. Cenderung menyebabkan tumor bilateral dan multipel, diwariskan ke 1 dari 2 anak (50%). Ada risiko kanker sekunder seperti osteosarkoma (15,7% dalam 20 tahun).
Non-herediter (mutasi somatik): Ketika mutasi terjadi pada kedua lokus gen RB1 dalam satu sel retina. Berbentuk tumor unilateral dan soliter, tanpa risiko pewarisan ke generasi berikutnya.
Namun, pada kasus unilateral, beberapa di antaranya mengandung mutasi RB1 germline. Jangan menyangkal sifat herediter hanya karena kasus unilateral; riwayat keluarga, usia onset, dan jumlah tumor harus diinterpretasikan berdasarkan konseling genetik dan evaluasi genetik. 1)
Klasifikasi stadium berkaitan langsung dengan strategi terapi untuk mempertahankan bola mata.
| Stadium | Kondisi Lesi | Perkiraan Tingkat Keberhasilan Mempertahankan Bola Mata |
|---|---|---|
| T1 (Stadium awal intraokular) | Terbatas di dalam mata, tanpa progresi | >90% |
| T2 (Stadium lanjut intraokular) | Progresi intraokular | Sekitar 50% |
| T3 | Lesi lanjut dengan invasi ekstraokular | Sekitar 10% |
Sekitar 40% bersifat herediter (mutasi RB1 germline) dan diturunkan kepada anak dengan probabilitas 50%. Sisanya sekitar 60% bersifat non-herediter (hanya mutasi somatik) dan tidak ada risiko herediter pada generasi berikutnya. Pada kasus herediter, cenderung bilateral dan multipel. Disarankan untuk melakukan tes genetik pada saat diagnosis dan mendapatkan konseling genetik.
Dalam banyak kasus, tumor tumbuh besar di dalam mata dan ditemukan saat menunjukkan leukokoria. Jika terjadi di makula, dapat menyebabkan gangguan penglihatan dan strabismus yang mengarah pada penemuan. Pada anak yang lebih besar, keluhan penurunan penglihatan dapat menjadi gejala awal, sedangkan pada anak kecil, kebiasaan menggosok mata dengan penglihatan buruk dapat menjadi gejala awal.
Gejala awal
Leukokoria: Gejala awal yang paling umum. Tumor membesar di dalam mata sehingga pupil tampak putih.
Strabismus: Disebabkan oleh gangguan penglihatan akibat tumor di makula. Mata dengan penglihatan buruk cenderung menyimpang ke luar.
Keluhan penurunan penglihatan: Terlihat pada anak yang lebih besar.
Kebiasaan menggosok mata: Terlihat pada anak kecil pada mata dengan penglihatan buruk.
Gejala stadium lanjut
Kekeruhan kornea dan peningkatan tekanan intraokular: Terjadi akibat penekanan lensa oleh tumor atau peningkatan tekanan intraokular karena glaukoma neovaskular (NVG).
Kongesti konjungtiva dan pembengkakan kelopak mata: Terlihat sebagai tanda inflamasi.
Nyeri: Muncul akibat peningkatan tekanan intraokular atau nekrosis tumor.
Proptosis: Terlihat ketika terjadi invasi ekstraokular.
Ditemukan lesi menonjol putih yang kaya pembuluh darah, dan jika disertai kalsifikasi, diagnosis menjadi mudah. Sering disertai dengan penyebaran vitreus (sel tumor hancur dan tersebar ke vitreus).
Metode red reflex adalah dasar skrining penyakit mata pada bayi. Normal jika ukuran pupil kedua mata sama, refleks berwarna kuning-oranye terang dan simetris. Jika refleks gelap atau terlalu terang, atau ada perbedaan antara kedua mata, dianggap abnormal dan perlu pemeriksaan lebih lanjut.
Selain retinoblastoma, penyebab leukokoria meliputi persistent hyperplastic primary vitreous (PHPV), retinopati prematuritas, penyakit Coats, dan lainnya. Namun, jika ditemukan leukokoria, segera periksakan ke dokter mata untuk menyingkirkan retinoblastoma sebagai prioritas utama. Keterlambatan diagnosis berdampak langsung pada prognosis, sehingga jika dicurigai, rujukan segera dianjurkan.
Penyebabnya adalah mutasi pada gen RB1 yang terletak di lengan panjang kromosom 13 (13q14.2). Gen RB1 menghasilkan protein RB1 (protein retinoblastoma) yang berperan penting dalam mengatur pembelahan sel.
Dalam satu sel terdapat dua lokus gen, mutasi pada satu lokus saja masih mempertahankan fungsi sel, tetapi jika kedua lokus mengalami mutasi, sel kehilangan kendali pembelahan dan menjadi ganas (teori karsinogenesis dua langkah, hipotesis Knudson).
Riwayat keluarga merupakan faktor risiko terbesar. Berikut ini adalah definisi risiko berdasarkan rekomendasi AAOOP (American Association of Ophthalmic Oncology and Pathology)1).
| Klasifikasi Risiko | Definisi | Nilai Risiko |
|---|---|---|
| Tinggi | Orang tua dengan Rb bilateral, atau pembawa mutasi RB1 germline pada derajat pertama atau kedua | >7.5% |
| Sedang | Orang tua dengan Rb unilateral | Sekitar 7.5% |
| Rendah | Riwayat keluarga jauh lainnya | <1% |
Pada kasus herediter, perlu diperhatikan risiko kanker sekunder. Osteosarkoma adalah contoh yang umum, terjadi pada 15,7% kasus herediter dalam 20 tahun. Kanker sekunder sering muncul setelah usia belasan tahun.
Biopsi tumor intraokular tidak dilakukan. Lesi intraokular dapat diamati langsung melalui jaringan transparan, dan akurasi diagnosis klinis tinggi. Selain itu, biopsi tumor intraokular dapat menyebabkan penyebaran sel tumor ke luar bola mata, sehingga risiko metastasis tidak dapat dihindari. Jika terapi preservasi bola mata dilakukan, pengobatan dimulai berdasarkan diagnosis klinis.
Yang terpenting adalah membedakan penyakit yang menyebabkan leukokoria (refleks pupil putih).
Mengenai skrining anak dengan riwayat keluarga Rb familial, rekomendasi AAOOP 2018 banyak dirujuk secara internasional1).
| Risiko | Jadwal skrining | Waktu penghentian |
|---|---|---|
| Tinggi (>7,5%) | Lahir–8 minggu: setiap 2–4 minggu → 8–12 minggu: 1 kali/bulan → 1–2 tahun: setiap 2 bulan → 2–3 tahun: setiap 3 bulan → 3–4 tahun: setiap 4 bulan → 4–7 tahun: setiap 6 bulan | 7 tahun (pembawa mutasi RB1 seumur hidup) |
| Sedang (1–7,5%) | Lahir–3 bulan: 1 kali/bulan → penurunan bertahap | 7 tahun |
| Rendah (<1%) | Lahir hingga 3 bulan: 1 kali/bulan → bertahap dikurangi | 7 tahun |
Dalam studi kohort retrospektif dari Belanda (1991–2019, 38 dari 332 pasien dengan Rb familial), 28 pasien yang menjalani skrining lengkap semuanya didiagnosis sebelum usia 1 tahun (median 18 hari), sedangkan 10 pasien dengan skrining tidak lengkap didiagnosis pada median 420 hari (59 hari–4,8 tahun)2). Revisi protokol untuk mengurangi usia penghentian skrining pada kelompok risiko rendah (<3%) menjadi 2 tahun juga telah diusulkan2).
Pada kasus familial, kelanjutan skrining fundus sejak segera setelah lahir secara langsung terkait dengan prognosis. Bahkan dalam studi registri klasik, waktu diagnosis dalam keluarga sangat terkait dengan frekuensi skrining, dan saat ini sedang bergerak ke arah individualisasi waktu penghentian berdasarkan ada tidaknya mutasi RB1.1, 2)
AAOOP merekomendasikan pemeriksaan fundus secara teratur hingga usia 7 tahun. Jika skrining lengkap dilakukan, sebagian besar didiagnosis sebelum usia 1 tahun. Jika risiko mutasi RB1 disingkirkan melalui tes genetik, skrining dapat dihentikan lebih awal. Pembawa mutasi RB1 dianjurkan untuk menjalani tindak lanjut tidak teratur setiap 1–2 tahun bahkan setelah usia 7 tahun.
Pada lesi intraokular awal di mana fungsi visual diharapkan baik, terapi penyelamatan mata dilakukan secara agresif. Pada stadium intraokular lanjut, fungsi visual seringkali tidak diharapkan, tetapi terapi penyelamatan mata dapat dipertimbangkan jika keluarga menginginkannya. Terapi memerlukan keahlian tingkat tinggi, dan rujukan dini ke pusat spesialis penting.
① Terapi Laser (Fotokoagulasi)
Targetnya adalah tumor dengan diameter hingga sekitar 3 mm. Kontrol lokal sekitar 90% dapat dicapai dengan iradiasi langsung laser inframerah. Jika tumor berada di makula, kemoterapi sistemik dianjurkan terlebih dahulu untuk menghindari kerusakan fungsi visual ireversibel.
② Kriokoagulasi
Targetnya adalah tumor sekitar 3 mm di daerah perifer dari ekuator. Metode triple freeze-thaw, di mana pembekuan dan pencairan diulang 3 kali, adalah umum, dan kontrol lokal sekitar 90% dapat diperoleh seperti pada laser.
③ Terapi brakiterapi
Diindikasikan untuk tumor terbatas dengan ketebalan ≤5 mm dan diameter ≤15 mm, jauh dari diskus optikus. Di Jepang dan Eropa, digunakan sumber ¹⁰⁶Ru (rutenium-106, pemancar β), sedangkan di Amerika Utara digunakan sumber ¹²⁵I. Sumber dijahit sementara pada permukaan sklera yang sesuai dengan tumor. Memerlukan ruang perawatan khusus sehingga fasilitas terbatas. Kontrol lokal mencapai 80-90%.
④ Kemoterapi sistemik (VEC)
Digunakan sebagai lini pertama untuk tumor intraokular stadium lanjut. Kemoterapi kombinasi tiga obat banyak digunakan, namun penyembuhan dengan terapi tunggal kurang dari 10%. Setelah pengecilan tumor, dilakukan terapi lokal (laser, kriokoagulasi, brakiterapi) untuk memperkuat.
| Obat | Dosis (berdasarkan luas permukaan tubuh) | Dosis (berdasarkan berat badan untuk usia ≤36 bulan) | Jadwal pemberian |
|---|---|---|---|
| Vinkristin (Oncovin®) | 1,5 mg/m² | 0,05 mg/kg | Hari 1 |
| Karboplatin (Paraplatin®) | 560 mg/m² | 18,6 mg/kg | Hari 1 |
| Etoposide (Vepesid®) | 150 mg/m² | 5 mg/kg | hari 1, 2 |
Diulang 2–6 siklus setiap 3–4 minggu (semua melalui infus intravena).
⑤ Injeksi arteri oftalmika selektif (IAC)
Obat (melfalan; larutan Alkeran®) diberikan langsung ke arteri oftalmika menggunakan kateter. Dengan memberikan dosis lebih tinggi secara lokal ke mata dan dosis lebih rendah secara sistemik, efek samping seperti supresi sumsum tulang dapat dikurangi. Ini adalah terapi penelitian yang tidak tercakup asuransi, tetapi dilakukan di lebih dari 20 negara di dunia.
⑥ Injeksi intravitreal
Untuk penyemaian vitreus, efek kemoterapi sistemik dan injeksi arteri terbatas, sehingga injeksi intravitreal melfalan (larutan Alkeran®) digunakan sebagai tambahan. Ini adalah terapi penelitian yang tidak tercakup asuransi.
⑦ Radioterapi eksternal
Sinar-X diberikan dengan dosis 40–46 Gy secara fraksinasi. Ini adalah andalan terapi penyelamatan mata hingga tahun 1990-an, tetapi setelah deformitas orbita dan peningkatan kanker sekunder menjadi jelas, sekarang hanya digunakan ketika tidak dapat dikendalikan dengan terapi lain.
Enukleasi direkomendasikan dalam kasus berikut. Usahakan untuk memotong saraf optik sepanjang mungkin.
Margin saraf optik positif atau infiltrasi ekstrasklera merupakan indikasi absolut untuk terapi pasca operasi, dan dilakukan kemoterapi sistemik serta radioterapi. Infiltrasi koroid yang signifikan atau infiltrasi saraf optik yang melampaui lamina kribrosa dievaluasi sebagai faktor risiko relatif untuk metastasis.
Kondisi yang memungkinkan penyelamatan bola mata
T1 (lesi intraokular awal): Tingkat penyelamatan >90%
Diameter tumor ≤3 mm: Terapi laser atau kriokoagulasi sebagai pilihan pertama
Ketebalan tumor ≤5 mm: Brakiterapi diindikasikan
Kemoterapi sistemik → terapi lokal: Pada kasus lanjut, upaya penyelamatan setelah pengecilan tumor
Kondisi yang memerlukan enukleasi
T3 (infiltrasi ekstraokular): Tingkat penyelamatan sekitar 10%
Glaukoma neovaskular (NVG): Jika tekanan intraokular tidak terkontrol
Infiltrasi bilik anterior atau iris: Risiko penyebaran ekstraokular
Jika perbaikan fungsi penglihatan tidak diharapkan: Prioritas pada prognosis hidup
Pada lesi intraokular awal (T1), penyelamatan bola mata dapat dilakukan pada lebih dari 90% kasus. Tumor dikecilkan dengan kemoterapi sistemik (VEC), kemudian dikonsolidasi dengan laser, kriokoagulasi, atau brakiterapi. Pada kasus lanjut (T3), tingkat penyelamatan bola mata sekitar 10%, dan enukleasi mungkin diperlukan. Pilihan pengobatan ditentukan oleh dokter spesialis berdasarkan stadium penyakit dan perkiraan fungsi penglihatan.
Gen RB1 yang terletak pada lengan panjang kromosom 13 (13q14.2) mengkode protein RB1 (pRb) yang berperan penting dalam pengaturan pembelahan sel. pRb mengikat faktor transkripsi E2F dan menghambat transisi G1/S siklus sel, sehingga mengontrol proliferasi sel sebagai protein penekan tumor.
Menurut teori dua pukulan yang dikemukakan oleh Knudson, keganasan terjadi ketika kedua alel gen RB1 dalam satu sel menjadi tidak aktif.
Pada kasus herediter, pukulan pertama RB1 ada di semua sel tubuh. Ketika pukulan kedua terjadi pada sel non-retina (misalnya tulang, jaringan lunak), tumor ganas primer sekunder berkembang. Osteosarkoma adalah yang paling umum, dan sering terjadi setelah usia belasan tahun. Risiko kanker sekunder meningkat lebih tinggi pada kasus herediter yang menerima radiasi eksternal, sehingga radiasi eksternal saat ini penggunaannya terbatas.
IAC (kemoterapi intra-arteri) memberikan obat konsentrasi tinggi ke dalam bola mata dengan toksisitas sistemik minimal melalui injeksi melfalan langsung ke arteri oftalmika. Hal ini dapat memperluas peluang penyelamatan mata bahkan pada kasus lanjut dengan seeding vitreus. Saat ini, evaluasi hasil jangka panjang pada kohort besar sedang berlangsung.
Injeksi melfalan intravitreal dilakukan untuk menangani seeding vitreus, namun standarisasi protokol dosis dan interval pemberian secara internasional masih menjadi tantangan. Beberapa seri kasus melaporkan tingkat kontrol seeding yang tinggi, dan uji prospektif di masa depan diharapkan dapat menetapkan perannya.
Studi kohort Belanda menunjukkan korelasi yang jelas antara kepatuhan skrining lengkap dan diagnosis dini (median 18 hari), serta mengukur dampak negatif dari penghentian skrining 2). Optimalisasi protokol berdasarkan stratifikasi risiko juga sedang berlangsung, seperti usulan penghentian skrining lebih awal (usia 2 tahun) untuk kelompok risiko rendah 2). Penyebaran global rekomendasi AAOOP dan standarisasi protokol regional merupakan tantangan ke depan 1).
Meskipun jarang, terdapat laporan kasus retinoblastoma yang menyertai malformasi otak kongenital atau kelainan kromosom. Laporan retinoblastoma bilateral dengan sindrom Dandy-Walker menunjukkan pentingnya evaluasi sistemik termasuk latar belakang perkembangan saraf selain gejala okular. 4)
Dengan meluasnya penggunaan sekuensing generasi berikutnya (NGS), sensitivitas deteksi mutasi RB1 germline meningkat. Kemungkinan pemantauan menggunakan biopsi cair (DNA tumor sirkulasi dalam darah) juga sedang diteliti, yang diharapkan dapat diterapkan untuk stratifikasi prognosis tanpa biopsi invasif.
Diperlukan standarisasi protokol surveilans kanker sekunder untuk penyintas jangka panjang retinoblastoma herediter. Khususnya mengenai frekuensi dan waktu penghentian skrining multi-organ menggunakan MRI seluruh tubuh, bukti terus dikumpulkan melalui studi kohort berkelanjutan.
Injeksi arteri oftalmika selektif (IAC) dan kemoterapi intravitreal (IVitC) semakin diakui secara internasional sebagai terapi yang meningkatkan angka penyelamatan mata pada kasus lanjut atau dengan seeding vitreus. Dalam tinjauan komprehensif terapi konservatif, keduanya diposisikan sebagai strategi untuk memperluas penyelamatan mata tanpa memperburuk risiko metastasis, dan hasilnya dipengaruhi oleh adopsi di masing-masing negara serta sentralisasi fasilitas spesialis. 5)
Meskipun tingkat kelangsungan hidup 5 tahun di negara maju mencapai lebih dari 95%, laporan menunjukkan bahwa di negara-negara berpenghasilan rendah dan menengah di Afrika dan Asia hanya berkisar antara 25-70%. Tinjauan sistematis dan analisis berdasarkan tingkat pendapatan negara secara konsisten menunjukkan kesenjangan dalam tingkat kelangsungan hidup dan penyelamatan bola mata, dengan faktor utama berupa diagnosis terlambat, akses layanan kesehatan yang tidak memadai, dan kurangnya fasilitas khusus. Penyebaran program skrining berbasis komunitas, termasuk metode refleks merah, merupakan tantangan internasional. 6, 7)
