Hemangioma kapiler retina (retinal capillary hemangioma) adalah tumor jinak berwarna oranye yang timbul di retina atau papil saraf optik pada usia muda. Karena kesamaan patologis dengan hemangioblastoma serebral, akhir-akhir ini disebut juga hemangioblastoma retina (retinal hemangioblastoma). Dapat terjadi secara soliter/multipel, unilateral/bilateral, sporadik/sindromik.
Jika hanya hemangioblastoma retina yang terjadi secara sporadik, disebut penyakit von Hippel. Jika disertai sindrom tumor sistemik, didiagnosis sebagai penyakit VHL (von Hippel-Lindau). Dalam glosarium Perhimpunan Dokter Mata Jepang, istilah “hemangioma retina” digunakan sesuai pedoman praktik VHL (edisi 2024), namun artikel ini menggunakan istilah umum “hemangioma kapiler retina”.
Penyakit VHL adalah sindrom tumor herediter dengan pewarisan autosomal dominan yang disebabkan oleh mutasi gen VHL (3p25-26), suatu gen penekan tumor. Frekuensinya 1 per 36.000 orang. Selain hemangioma retina, penyakit VHL meliputi hemangioblastoma di serebelum, medula oblongata, pons, dan medula spinalis, karsinoma sel ginjal, feokromositoma, dan kista organ abdomen (pankreas, ginjal, adrenal). Kelangsungan hidup tergantung pada penanganan lesi sistemik, sehingga kolaborasi multidisiplin sangat penting.
Menurut kriteria diagnosis pedoman praktik VHL (edisi 2024), jika ada riwayat keluarga, satu atau lebih lesi (hemangioblastoma atau hemangioma retina) sudah cukup untuk diagnosis 1). Jika tidak ada riwayat keluarga, diperlukan dua atau lebih lesi (termasuk hemangioblastoma atau hemangioma retina), atau konfirmasi mutasi gen VHL ditambah satu lesi. Pada hemangioma retina sporadik usia muda, terutama di bawah 10 tahun, sering kemudian didiagnosis sebagai penyakit VHL, sehingga pemeriksaan sistemik dan tes genetik perlu dipertimbangkan secara aktif.
Retinal hemangioblastoma diklasifikasikan berdasarkan pola dan lokasi terjadinya sebagai berikut:
Tipe Perifer
Frekuensi: Tipe tipikal yang paling sering ditemukan.
Temuan fundus: Membentuk massa bulat berwarna merah-oranye di perifer fundus. Disertai arteri dan vena yang sangat melebar dan berkelok-kelok.
Perkembangan: Berkembang secara bertahap: hemangioblastoma kapiler → tumor yang jelas → perubahan eksudatif → ablasi retina eksudatif → proliferasi fibrosa.
Tipe Papil Saraf Optik
Frekuensi: Sekitar 15% dari seluruh kasus.
Temuan fundus: Terjadi di dekat diskus optikus. Seringkali sulit mengidentifikasi pembuluh darah aferen dan eferen.
Prognosis: Tipe dengan prognosis buruk, di mana lebih dari 50% kasus memiliki ketajaman visual ≤0,1. Terapi belum mapan.
Sering asimtomatik pada tahap awal. Seiring perkembangan lesi, gejala berikut muncul:
Perdarahan jarang terjadi, tetapi pada kasus lanjut dapat terjadi perdarahan vitreus.
Temuan fundus yang khas adalah tumor retina bulat soliter atau multipel. Tumor di perifer disertai pembuluh darah aferen dan eferen yang melebar dan berkelok-kelok, dan lesi biasanya muncul sebelum usia 30 tahun. Sekitar setengah kasus bersifat bilateral, dan dapat terjadi di berbagai lokasi fundus secara multipel.
Tumor itu sendiri adalah hemangioblastoma yang terdiri dari kapiler dan sel stroma berbusa, dan menghasilkan VEGF (faktor pertumbuhan endotel vaskular) dalam jumlah besar. VEGF menyebabkan ablasi retina eksudatif, yang mengakibatkan penurunan penglihatan.
Angiografi fluorescein menunjukkan tiga fase perubahan yang khas.
Jika berkembang, kondisi ini berubah menjadi kondisi patologis serius berikut:
Pencitraan fundus sudut lebar dan angiografi tomografi koherensi optik (OCTA) berguna untuk evaluasi dan pemantauan lesi 1). OCT dapat mengevaluasi morfologi tumor, adanya cairan subretina, dan edema makula.
Frekuensi penyakit VHL adalah 1 dari 36.000 orang. Jumlah pasien VHL di Jepang diperkirakan 600–1.000 kasus. Insidensi hemangioma retina pada pasien VHL adalah 40–70%, dengan usia rata-rata onset 25 tahun 1).
Gen VHL mengikuti pola pewarisan autosomal dominan (sebelumnya disebut dominan autosomal). Mutasi germline pada satu alel (hit pertama) dan hit kedua pada sel somatik menyebabkan hilangnya fungsi penekan tumor (hipotesis dua hit).
Sebagai faktor risiko genetik, semua anggota keluarga yang membawa mutasi patogenik gen VHL memerlukan pengawasan, dan pengujian gen VHL harus dipertimbangkan pada kasus hemangioma retina di bawah usia 40 tahun 1).
Kriteria diagnosis berdasarkan Pedoman Praktik VHL (Edisi 2024) adalah sebagai berikut 1):
| Situasi | Kriteria Diagnosis |
|---|---|
| Riwayat keluarga positif | Satu atau lebih lesi seperti hemangioblastoma atau hemangioma retina |
| Tidak ada riwayat keluarga | ≥2 lesi (termasuk hemangioblastoma/retinal angioma) atau mutasi gen VHL + 1 lesi |
Pada pemeriksaan fundus, kombinasi massa oranye-merah di perifer dan pembuluh darah aferen-eferen yang melebar dan berkelok-kelok merupakan ciri khas. Evaluasi dilakukan dengan kombinasi pemeriksaan berikut:
Pada keluarga VHL, pemeriksaan fundus dimulai segera setelah lahir (usia 0 tahun) dan dilanjutkan dengan pemeriksaan rutin minimal setahun sekali1). Kombinasi kamera fundus non-midriatik dan fotografi fundus sudut lebar membantu mencegah terlewatnya lesi perifer.
Pada penyakit VHL, beberapa lesi dapat terjadi di organ selain retina, sehingga pencarian sistemik secara teratur oleh tim multidisiplin sangat penting1).
Tes gen VHL diindikasikan untuk pasien dengan tumor pembuluh darah retina soliter di bawah usia 40 tahun, atau pasien dan keluarganya yang diduga menderita penyakit VHL 1). Sebaiknya dilakukan bersamaan dengan konseling genetik.
Perlu dibedakan dengan penyakit berikut:
Tipe perifer sering terjadi di perifer fundus, sehingga diperlukan pemeriksaan fundus detail dengan dilatasi pupil. Tumor kecil awal dapat tampak seperti aneurisma kapiler, dan penggunaan fotografi fundus sudut lebar dapat mencegah terlewatkannya. Tipe papiler muncul sebagai massa di sekitar diskus optikus, dan seringkali sulit mengidentifikasi pembuluh aferen dan eferen.
Terapi dipilih berdasarkan lokasi, ukuran, dan derajat perubahan eksudatif hemangioma. Karena hemangioma menjadi sulit diobati jika membesar, deteksi dini dan terapi dini penting. Memulai terapi saat lesi masih kecil dapat memperbaiki prognosis fungsi visual.
Fotokoagulasi Laser
Indikasi: Pilihan pertama untuk tipe perifer. Untuk lesi berukuran ≤1 diameter papil, dapat diharapkan kesembuhan total.
Metode: Koagulasi langsung hemangioma diulang hingga diperoleh efek yang memadai. Fotokoagulasi dini juga direkomendasikan untuk lesi kecil <1 diameter papil1).
Keterbatasan: Lesi besar >1 diameter papil memerlukan beberapa kali perawatan.
Kriokoagulasi
Indikasi: Lesi besar atau kasus yang sulit dijangkau dengan fotokoagulasi laser.
Metode: Kriokoagulasi dipilih sesuai dengan ukuran dan derajat penonjolan hemangioma.
Jika disertai perubahan eksudatif: Dilakukan drainase cairan subretina, diatermi, dll., namun sulit diobati.
Ablasi retina traksional: Jika terjadi proliferasi fibrosa dan ablasi retina traksional, dilakukan vitrektomi.
PDT dan Terapi Anti-VEGF: Dalam beberapa tahun terakhir, laporan kasus tentang terapi fotodinamik (PDT) dan obat anti-VEGF (bevacizumab, ranibizumab, dll.) baik tunggal maupun kombinasi telah terakumulasi3). Digunakan untuk menekan perubahan eksudatif secara tambahan, namun tidak tercakup dalam asuransi dan memerlukan penilaian per kasus.
Belum ada pengobatan standar untuk tipe papil optik1). Fotokoagulasi laser memiliki risiko tinggi kerusakan saraf optik dan makula, sehingga indikasinya harus dipertimbangkan dengan sangat hati-hati. Pengobatan berikut telah dilaporkan pada tingkat laporan kasus, namun belum ada yang ditetapkan sebagai terapi standar.
Waktu intervensi harus dipertimbangkan dengan hati-hati, dan konferensi multidisiplin di fasilitas khusus dianjurkan.
Setelah pengobatan, kekambuhan dan lesi baru sering terjadi, sehingga diperlukan pemantauan seumur hidup. Setelah setiap pengobatan, lakukan pemeriksaan fundus dalam 3-6 bulan untuk memastikan efektivitas dan memeriksa adanya lesi baru. Pada penyakit VHL, karena lesi multipel muncul pada waktu yang berbeda, jangan lalai memeriksa seluruh lingkar fundus.
Pada penyakit VHL, manajemen karsinoma sel ginjal dan hemangioblastoma sistem saraf pusat penting untuk prognosis hidup. Lakukan pengawasan dan intervensi yang tepat untuk lesi setiap organ dengan kerja sama multidisiplin seperti bedah saraf, urologi, dan endokrinologi.
Gen VHL adalah gen penekan tumor yang terletak pada kromosom 3p25-26, dan mengkode protein pVHL, komponen dari kompleks E3 ubiquitin ligase. Fungsi utama protein pVHL adalah ubiquitinasi dan degradasi rantai alfa faktor induksi hipoksia (HIF) melalui proteasom.
Dalam kondisi normal, HIFα dikenali oleh pVHL, diubiquitinasi, dan segera didegradasi. Ketika gen VHL diinaktivasi, fungsi pVHL hilang dan HIFα terakumulasi.
Pada penyakit VHL, selain mutasi germline (pukulan pertama), pukulan kedua somatik (seperti kehilangan heterozigositas) menyebabkan hilangnya fungsi gen VHL sepenuhnya, sehingga terbentuk tumor.
Ketika HIFα terakumulasi di nukleus, transkripsi banyak gen terkait angiogenesis dan proliferasi sel seperti VEGF, PDGF, dan EPO diaktifkan secara konstitutif. Pada penyakit VHL, HIF-2α (EPAS1) berfungsi sebagai driver utama1).
Retinal hemangioblastoma terdiri dari dua jenis sel.
Sel stroma ini adalah inti tumor, dan produksi VEGF yang konstan menjadi penyebab langsung proliferasi pembuluh darah tumor dan ablasi retina eksudatif.
Hubungan antara mutasi gen VHL dan fenotipe klinis (Tipe 1: non-feokromositoma, Tipe 2: dengan feokromositoma, dll.) sebagian diketahui, tetapi klasifikasi rinci dan perbedaan frekuensi keterlibatan mata masih menunggu analisis lebih lanjut di masa depan.
Belzutifan adalah senyawa molekul kecil yang secara selektif menghambat HIF-2α, dan disetujui oleh FDA (Badan Pengawas Obat dan Makanan AS) pada tahun 2021 untuk pasien VHL dengan karsinoma sel ginjal metastatik, hemangioblastoma sistem saraf pusat, dan hemangioblastoma retina7).
Hasil uji coba fase 2 (LITESPARK-004) untuk hemangioma retina adalah sebagai berikut1):
Efek samping utama yang dilaporkan adalah anemia (sekitar 90%) dan kelelahan (sekitar 66%). Uji klinis di Jepang juga direncanakan, dan obat ini menarik perhatian sebagai kandidat terapi standar di masa depan 1).
Dalam uji fase 2 yang dilaporkan oleh Jonasch dkk. (2021), pada pasien VHL yang menerima belzutifan 120 mg oral sekali sehari, efek penyusutan 100% pada hemangioblastoma retina dikonfirmasi 7).
Terapi fotodinamik (PDT) telah dilaporkan sesuai untuk tipe perifer maupun tipe diskus optikus.
di Nicola dkk. (2022) melaporkan efektivitas PDT untuk hemangioblastoma retina, dan menunjukkan kemungkinan penerapannya terutama pada tipe juxtapapiler 4). Schmidt-Erfurth dkk. mengevaluasi kemungkinan penerapan PDT pada tipe diskus optikus dan risiko komplikasi 6).
Hussain dkk. melaporkan efek terapi proton pada hemangioblastoma retina tipe juxtapapiler 5). Akumulasi kasus sedang berlangsung sebagai pilihan untuk tipe diskus optikus yang sulit diobati.
Meskipun efek pengecilan tumor langsung terbatas, laporan kasus yang menggunakannya sebagai kontrol tambahan untuk perubahan eksudatif semakin meningkat 1). Protokol belum ditetapkan, dan keputusan per kasus diperlukan.
Per April 2026, belzutifan belum disetujui untuk penggunaan umum di Jepang. FDA menyetujuinya pada tahun 2021, tetapi di Jepang masih dalam tahap persiapan uji klinis 1). Jika terapi standar sulit dilakukan pada pasien VHL, pertimbangkan kemungkinan partisipasi dalam uji klinis dengan berkonsultasi dengan dokter atau fasilitas spesialis.
Jika hemangioblastoma membesar, menjadi refrakter dan prognosis visual memburuk secara signifikan. Jika ablasi retina eksudatif meluas ke makula, kehilangan penglihatan kemungkinan besar menjadi ireversibel, dan jika berkembang menjadi ablasi retina traksional atau glaukoma neovaskular, akhirnya dapat menyebabkan kebutaan. Pada penyakit VHL, lesi baru muncul sepanjang hidup, sehingga pemeriksaan fundus berkelanjutan bersamaan dengan pengobatan sangat penting.
