Hemangioma kapiler retina (retinal capillary hemangioma) adalah tumor jinak berwarna jingga yang muncul di retina atau diskus optikus pada usia muda. Karena memiliki kesamaan patologis dengan hemangioblastoma serebral, akhir-akhir ini juga disebut hemangioblastoma retina (retinal hemangioblastoma). Dapat terjadi secara soliter/multipel, unilateral/bilateral, sporadik/sindromik.
Jika hanya hemangioblastoma retina yang terjadi secara sporadik, disebut penyakit Von Hippel. Jika disertai sindrom tumor sistemik, didiagnosis sebagai penyakit VHL (von Hippel-Lindau). Dalam buku istilah Perhimpunan Dokter Spesialis Mata Jepang, sesuai pedoman penanganan VHL (edisi 2024), istilah yang digunakan adalah “hemangioma retina”, namun artikel ini menggunakan istilah umum “hemangioma kapiler retina”.
Penyakit VHL adalah sindrom tumor herediter dengan pewarisan autosomal dominan yang disebabkan oleh mutasi gen VHL (3p25-26), suatu gen penekan tumor. Frekuensinya diperkirakan 1 dari 36.000 orang. Pada penyakit VHL, selain hemangioma retina, dapat terjadi hemangioblastoma di serebelum, medula oblongata, pons, dan medula spinalis, karsinoma sel ginjal, feokromositoma, serta kista organ abdomen (pankreas, ginjal, adrenal). Prognosis hidup juga bergantung pada penanganan lesi sistemik, sehingga kolaborasi multidisiplin sangat penting.
Kriteria diagnosis berdasarkan Pedoman Penatalaksanaan VHL (Edisi 2024) menetapkan bahwa jika terdapat riwayat keluarga, diagnosis ditegakkan dengan satu atau lebih lesi seperti hemangioblastoma atau hemangioma retina 1). Jika tidak ada riwayat keluarga, diagnosis ditegakkan dengan dua atau lebih lesi (termasuk hemangioblastoma atau hemangioma retina), atau konfirmasi mutasi gen VHL ditambah satu lesi. Pada hemangioma retina sporadis pada usia muda, pertimbangkan kemungkinan penyakit VHL dan lakukan evaluasi sistemik serta pemeriksaan genetik. Pada kasus tunggal pada anak di bawah 10 tahun, dilaporkan probabilitas penyakit VHL sekitar 45%. 13)
Hemangioblastoma retina diklasifikasikan berdasarkan pola dan lokasi terjadinya sebagai berikut.
Tipe Perifer
Frekuensi: Tipe tipikal yang paling sering ditemukan.
Temuan Fundus: Membentuk massa bulat berwarna jingga kemerahan di perifer fundus. Disertai arteri aferen dan vena eferen yang sangat melebar dan berkelok-kelok.
Perkembangan: Progresif secara bertahap dari aneurisma kapiler → tumor yang jelas → perubahan eksudatif → ablasi retina eksudatif → proliferasi fibrosa.
Tipe Papil Saraf Optik
Frekuensi: Sekitar 15% dari seluruh kasus.
Temuan Fundus: Terjadi di dekat papil saraf optik. Seringkali sulit mengidentifikasi pembuluh darah aferen dan eferen.
Prognosis: Dekat dengan saraf optik dan makula, sehingga perlu perhatian terhadap kerusakan jaringan akibat terapi. Modalitas terapi belum mapan. 13) Dalam sebuah laporan yang meneliti 72 mata (68 kasus) hemangioma kapiler juxtapapillary, 60 dari 70 mata (86%) memiliki tajam penglihatan terkoreksi 20/200 atau lebih baik pada pemeriksaan awal, sedangkan hanya 33 dari 60 mata (55%) yang mempertahankan 20/200 atau lebih baik setelah tindak lanjut rata-rata 5,4 tahun.
Awalnya seringkali tanpa gejala. Ketika lesi berkembang, gejala berikut muncul.
Perdarahan jarang terjadi, tetapi pada kasus lanjut dapat terjadi perdarahan vitreus.
Temuan fundus yang khas adalah tumor retina bulat soliter atau multipel. Lesi perifer disertai pembuluh darah aferen dan eferen yang melebar dan berkelok-kelok, dan lesi biasanya muncul sebelum usia 30 tahun. Sekitar setengah kasus bersifat bilateral, dan dapat terjadi multipel di berbagai lokasi fundus.
Tumor itu sendiri adalah hemangioblastoma yang terdiri dari kapiler dan sel stroma berbusa, yang memproduksi VEGF (vascular endothelial growth factor) dalam jumlah besar. VEGF menyebabkan ablasi retina eksudatif, yang mengakibatkan penurunan ketajaman penglihatan.
Pada fluorescein angiography, terlihat tiga fase perubahan yang khas.
Jika berkembang, dapat terjadi kondisi serius berikut.
Fotografi fundus sudut lebar dan angiografi OCT (OCTA) berguna untuk evaluasi lesi dan pemantauan perjalanan penyakit1). OCT dapat menilai morfologi tumor, adanya cairan subretina, dan edema makula.
Frekuensi penyakit VHL adalah 1 dari 36.000 orang. Analisis basis data nasional dari Penelitian Kesehatan, Ketenagakerjaan, dan Kesejahteraan melaporkan jumlah pasien VHL di Jepang sebanyak 1.448 orang16). Frekuensi onset hemangioblastoma retina pada pasien VHL adalah 40–70%, dengan usia rata-rata onset 25 tahun1).
Gen VHL diwariskan secara autosomal dominan. Mutasi gen VHL terdapat sebagai mutasi germline (first hit) pada satu alel, dan second hit somatik menyebabkan hilangnya fungsi penekan tumor (hipotesis 2-hit).
Sebagai faktor risiko genetik, seluruh anggota keluarga dengan mutasi patogenik gen VHL memerlukan pengawasan, dan pada kasus hemangioblastoma retina di bawah usia 40 tahun, pertimbangkan indikasi pemeriksaan gen VHL1).
Kriteria diagnosis berdasarkan Pedoman Praktik Klinis VHL (Edisi 2024) adalah sebagai berikut1).
| Situasi | Kriteria Diagnosis |
|---|---|
| Riwayat keluarga positif | ≥1 lesi (hemangioblastoma, hemangioma retina, dll.) |
| Riwayat keluarga negatif | ≥2 lesi (termasuk hemangioblastoma/hemangioma retina) atau mutasi gen VHL + 1 lesi |
Pada pemeriksaan fundus, kombinasi massa oranye-merah di perifer dengan pembuluh darah aferen dan eferen yang melebar dan berkelok-kelok merupakan ciri khas. Evaluasi dilakukan dengan kombinasi pemeriksaan berikut:
Pada anak dengan orang tua yang didiagnosis VHL, surveilans oftalmologi dimulai sejak usia 0 tahun, dengan pemeriksaan slit-lamp dengan pupil dilatasi dan oftalmoskopi binokular tidak langsung setidaknya setahun sekali pada kedua mata. Fotografi fundus sudut lebar digunakan sebagai tambahan1).
Pada penyakit VHL, karena beberapa lesi dapat terjadi di organ selain retina, diperlukan pemeriksaan sistemik berkala oleh multidisiplin. 1)8)
Surveilans per organ berbeda dalam usia mulai, metode pemeriksaan, dan interval untuk setiap lesi target. Di Jepang, perencanaan dilakukan oleh masing-masing departemen klinis berdasarkan pedoman tata laksana VHL (edisi 2024), dan surveilans oftalmologi dimulai sejak lahir (usia 0 tahun). 1) Karena usia mulai dapat berbeda dengan protokol internasional, jangan menerapkan angka dalam tabel secara mandiri tanpa konsultasi.
Tes gen VHL diindikasikan untuk kasus hemangioblastoma retina sporadik pada usia di bawah 40 tahun, serta pasien atau keluarga yang dicurigai menderita penyakit VHL 1). Sebaiknya dilakukan bersamaan dengan konseling genetik.
Perlu dibedakan dengan penyakit-penyakit berikut:
Tipe perifer sering terjadi di perifer fundus, sehingga diperlukan pemeriksaan fundus detail dengan pupil dilatasi. Tumor kecil awal dapat tampak seperti aneurisma kapiler, dan penggunaan fotografi fundus sudut lebar dapat mencegah terlewatkannya temuan. Tipe diskus optikus muncul sebagai massa peripapiler, dan seringkali sulit mengidentifikasi pembuluh darah aferen dan eferen.
Pilih terapi berdasarkan lokasi, ukuran, dan derajat perubahan eksudatif hemangioma. Lesi yang dapat diablasikan tanpa mengganggu fungsi visual merupakan kandidat untuk fotokoagulasi laser atau kriokoagulasi; untuk lesi dengan risiko tinggi terapi, pertimbangkan observasi atau terapi non-ablatif. 12)13)
Fotokoagulasi Laser
Indikasi: Dipertimbangkan untuk lesi kecil di perifer yang dapat diablasikan langsung tanpa mengganggu fungsi visual. 13)
Metode: Koagulasi langsung hemangioma, dan tambahkan terapi sesuai kebutuhan sambil memantau respons. Indikasi ditentukan berdasarkan ukuran, lokasi, dan derajat eksudasi lesi. 1)13)
Kondisi iradiasi: Diatur oleh dokter yang menangani tumor mata sesuai dengan perangkat, diameter lesi, warna, dan respons. Mungkin memerlukan beberapa sesi. 3)
Keterbatasan: Lesi besar atau lesi dengan eksudasi mungkin memerlukan beberapa sesi terapi atau metode terapi lain.
Kriokoagulasi
Indikasi: Lesi besar atau kasus yang sulit dijangkau dengan fotokoagulasi laser.
Metode: Kriokoagulasi dipilih berdasarkan ukuran dan derajat penonjolan hemangioma.
Saat terjadi perubahan eksudatif: Drainase cairan subretina dan diatermi dilakukan bersamaan, tetapi sulit diobati.
Ablasi retina traksional: Jika proliferasi fibrosa berlanjut dan menyebabkan ablasi retina traksional, dilakukan vitrektomi. Pada kasus dengan tumor besar atau ablasi retina eksudatif, laser sederhana tidak cukup dan diperlukan perawatan bedah termasuk vitrektomi.
Bhende dkk. (2022) melaporkan seorang pria berusia 40 tahun dengan retinoblastoma vaskular bilateral yang menjalani terapi termal transpupil (TTT) pada kedua mata dua tahun sebelumnya. Kali ini, pada mata kiri dengan ablasi retina traksional dan eksudatif, dilakukan vitrektomi, reseksi tumor, dan pengisian minyak silikon, dengan visus terkoreksi pascaoperasi 6/36. Pada mata kanan, dilakukan TTT tambahan satu kali, dan terlihat penurunan kebocoran pada angiografi fluorescein11).
PDT dan terapi anti-VEGF: Terapi fotodinamik (PDT) dan obat anti-VEGF kadang dipertimbangkan untuk lesi yang sulit diablasikan atau perubahan eksudatif, tetapi responsnya bervariasi dan memerlukan penilaian per kasus. 4)13)
Tipe papil saraf optik belum memiliki terapi yang mapan1). Fotokoagulasi laser memiliki risiko tinggi kerusakan saraf optik dan makula, sehingga indikasinya harus dipertimbangkan dengan sangat hati-hati. Terapi berikut telah dilaporkan pada tingkat laporan kasus, tetapi belum ada yang mapan sebagai terapi standar.
Diperlukan penilaian yang cermat mengenai waktu intervensi, dan konferensi multidisiplin di fasilitas khusus direkomendasikan.
Setelah terapi, rekurensi atau lesi baru dapat muncul, sehingga diperlukan pemantauan seumur hidup. Setelah terapi lokal, respons dievaluasi untuk menentukan perlunya terapi tambahan, dan kemudian seluruh fundus dievaluasi. 13)
Prognosis hidup pada penyakit VHL bergantung pada manajemen karsinoma sel ginjal dan hemangioblastoma sistem saraf pusat. Dalam kolaborasi multidisiplin dengan bedah saraf, urologi, endokrinologi, dan lainnya, dilakukan surveilans dan intervensi yang tepat untuk lesi organ masing-masing.
Gen VHL adalah gen penekan tumor yang terletak pada kromosom 3p25-26, yang mengkode protein pVHL, komponen kompleks E3 ubiquitin ligase. Fungsi utama protein pVHL adalah ubiquitinasi dan degradasi proteasomal dari rantai α faktor yang diinduksi hipoksia (HIF).
Dalam kondisi normal, HIFα dikenali oleh pVHL, diubiquitinasi, dan segera didegradasi. Jika gen VHL diinaktivasi, fungsi pVHL hilang dan HIFα terakumulasi.
Pada penyakit VHL, selain mutasi germline (hit pertama), hit kedua somatik (seperti hilangnya heterozigositas/LOH) menyebabkan hilangnya fungsi gen VHL sepenuhnya, sehingga terbentuk tumor.
Ketika HIFα terakumulasi di inti sel, transkripsi berbagai gen terkait angiogenesis dan proliferasi sel, seperti VEGF, PDGF, dan EPO, menjadi teraktivasi secara konstitutif. Pada penyakit VHL, HIF-2α (EPAS1) berfungsi sebagai driver utama1).
Hemangioblastoma retina terdiri dari dua jenis sel.
Sel stroma ini merupakan inti tumor, dan produksi VEGF yang konstitutif menjadi penyebab langsung proliferasi pembuluh darah tumor serta ablasi retina eksudatif. Latar belakang molekuler pembentukan tumor adalah keadaan “pseudohypoxia” di mana HIF teraktivasi secara konstitutif tanpa bergantung pada tekanan oksigen akibat mutasi gen VHL.
Hemangioblastoma terkait VHL dilaporkan mengekspresikan reseptor somatostatin (SSTR) secara tinggi. Dalam analisis 9 spesimen, SSTR4 diekspresikan pada 100% spesimen, dan SSTR1/2/5 pada 89% spesimen10). Karakteristik ini sedang diteliti untuk diagnosis pencitraan menggunakan 68Ga-DOTATOC PET-CT dan sebagai target molekuler terapi analog somatostatin yang dijelaskan kemudian.
Hubungan antara jenis mutasi gen VHL dan fenotipe klinis (misalnya Tipe 1: non-feokromositoma, Tipe 2: dengan feokromositoma) sebagian telah diketahui, namun analisis lebih lanjut mengenai klasifikasi rinci dan perbedaan frekuensi lesi mata masih diperlukan.
Belzutifan adalah senyawa molekul kecil yang secara selektif menghambat HIF-2α. Dalam leaflet resep Jepang, indikasi dan efeknya mencakup “tumor terkait penyakit von Hippel-Lindau”, dengan dosis dewasa biasa 120 mg sekali sehari secara oral. Efek samping penting seperti anemia dan hipoksia serta perhatian terkait kehamilan ada, dan pemberian dilakukan setelah evaluasi indikasi dan keamanan. 14)
Dalam uji fase 2 (LITESPARK-004), perbaikan dilaporkan pada semua 16 mata dengan hemangioblastoma retina yang dapat dievaluasi. Namun, “perbaikan” didasarkan pada evaluasi gambar fundus oleh peneliti, dan tidak berarti hilangnya tumor pada semua kasus atau penggantian terapi lokal untuk lesi retina. 7) Perhimpunan Dokter Mata Jepang juga menyebutkan kemungkinan menjadi pilihan baru untuk lesi retina, namun saat ini terapi lokal seperti fotokoagulasi laser dan kriokoagulasi tetap menjadi pilihan pertama. 15)
Ercanbrack dkk. (2024) melaporkan 3 kasus hemangioblastoma retina yang menerima belzutifan. Pada kasus pertama, luas tumor mengecil dari 2,1 mm² menjadi 1,4 mm² setelah 4 bulan pemberian, kemudian dihentikan karena anemia dan dispnea. Setelah itu, pasien menjalani beberapa kali terapi laser, dan pada 21 bulan setelah kunjungan awal, hampir terjadi fibrosis lengkap. Pada kasus lain, luas tumor mengecil dari 10,3 mm² menjadi 5,5 mm² dalam waktu sekitar 7 bulan. Laporan ini hanya pada sejumlah kecil kasus, sehingga efek dan durasi pemberian tidak dapat digeneralisasi9).
Terapi fotodinamik (PDT) telah dilaporkan memiliki indikasi untuk kedua tipe penyakit, yaitu tipe perifer dan tipe papil saraf optik.
di Nicola dkk. (2022) melaporkan efektivitas terapi PDT untuk hemangioblastoma retina, terutama menunjukkan kemungkinan penerapannya pada tipe juxtapapiler 4). Schmidt-Erfurth dkk. mengevaluasi kemungkinan penerapan PDT pada tipe papiler saraf optik dan risiko komplikasinya 6).
Dalam kumpulan kasus Hussain, banyak mata menunjukkan perkembangan tumor yang stabil setelah terapi proton, namun hasil penglihatan buruk. Ini merupakan pilihan terbatas untuk kasus sulit dan tidak dianggap sebagai terapi standar. 5)
Obat anti-VEGF kadang dipertimbangkan untuk menekan perubahan eksudatif secara tambahan, tetapi respons terhadap tumor itu sendiri tidak konsisten dan protokolnya belum ditetapkan. 13)
Berdasarkan latar belakang bahwa hemangioblastoma mengekspresikan reseptor somatostatin (SSTR) secara tinggi, kemungkinan terapi dengan analog somatostatin sedang diteliti. Terdapat laporan pengobatan dengan injeksi subkutan lanreotide 120 mg setiap 28 hari.
Brabo dkk. (2024) melaporkan bahwa pada 1 pasien VHL yang menerima lanreotida, SUVmax pada PET-CT 68Ga-DOTATOC menurun dari 15,6 menjadi 4,8, sementara diameter tumor pada pencitraan tetap stabil. Temuan ini berasal dari satu kasus dan bukan uji komparatif yang menunjukkan efektivitas. 10)
Pengobatan dengan analog somatostatin masih terbatas pada laporan kasus tunggal dan efektivitasnya belum terbukti10).
68Ga-DOTATOC PET-CT adalah pencitraan diagnostik fungsional yang memanfaatkan ekspresi SSTR pada tumor. Meskipun ada laporan penggunaannya untuk mengevaluasi perjalanan pengobatan pada satu pasien dengan penyakit VHL, kegunaannya sebagai pemeriksaan surveilans sistemik standar untuk penyakit VHL belum ditetapkan. 10)
belzutifan (nama dagang Welireg) telah disetujui di Jepang, dan indikasi pada leaflet kemasan mencakup “tumor terkait penyakit von Hippel-Lindau”. Keputusan untuk memulai pemberian sistemik hanya karena hemangioma retina harus dipertimbangkan oleh dokter yang berpengalaman dalam penanganan VHL, termasuk kemungkinan terapi lokal, lesi sistemik, dan keamanan seperti anemia atau hipoksia. 14)15)
Jika hemangioma membesar, penyakit menjadi refrakter dan prognosis fungsi penglihatan memburuk secara signifikan. Jika ablasi retina eksudatif meluas ke makula, kemungkinan penurunan visus ireversibel menjadi tinggi, dan jika berkembang menjadi ablasi retina traksional atau glaukoma neovaskular, akhirnya dapat menyebabkan kebutaan. Pada penyakit VHL, lesi baru dapat muncul sepanjang hidup, sehingga pemeriksaan fundus berkelanjutan sangat penting bersamaan dengan terapi.
